Reevaluación de la metformina: la vía cerebral subyace a su efecto antidiabético

Aunque la metformina ha sido el pilar del tratamiento para la diabetes tipo 2 durante más de 60 años, los investigadores aún no comprenden completamente cómo funciona exactamente.

Científicos del Baylor College of Medicine, junto con colegas internacionales, han descubierto un factor previamente desconocido que media los efectos clínicamente significativos de la metformina: el cerebro. Al identificar la participación de la vía cerebral en la acción antidiabética de la metformina, los investigadores han abierto nuevas posibilidades para un tratamiento más eficaz y preciso de la diabetes.

El estudio se publica en la revista Science Advances.

Desde hace tiempo se ha creído que la metformina reduce los niveles de glucosa en sangre, principalmente al inhibir su producción en el hígado. Algunos estudios han sugerido un efecto a través del intestino, afirmó el autor principal, el Dr. Makoto Fukuda, profesor adjunto de pediatría (división de nutrición) en el Baylor College of Medicine.

Decidimos estudiar el cerebro porque se reconoce como un importante regulador del metabolismo de la glucosa en todo el cuerpo. Queríamos averiguar si el cerebro participa en los efectos antidiabéticos de la metformina y, de ser así, cómo lo hace.

El equipo se centró en una pequeña proteína llamada Rap1, que se encuentra en una región específica del cerebro llamada hipotálamo ventromedial (HVM). Los investigadores descubrieron que la capacidad de la metformina para reducir la glucemia en dosis clínicamente relevantes depende de la desactivación de Rap1 en esta región cerebral.

Para comprobarlo, Fukuda y sus colegas utilizaron ratones modificados genéticamente que carecían de Rap1 en el VMH. Estos ratones recibieron una dieta rica en grasas para simular la diabetes tipo 2. Al administrar dosis bajas de metformina, el fármaco no redujo los niveles de glucosa. Sin embargo, otros medicamentos para la diabetes, como la insulina y los agonistas del GLP-1, siguieron siendo eficaces.

Para confirmar aún más la función cerebral, los investigadores inyectaron microdosis de metformina directamente en el cerebro de ratones diabéticos. El resultado fue una reducción significativa de los niveles de azúcar en sangre, incluso con dosis miles de veces inferiores a las que se suelen administrar por vía oral.

"También analizamos qué células del VMH intervienen en la acción de la metformina", explicó Fukuda. "Descubrimos que las neuronas SF1 se activan cuando la metformina entra en el cerebro, lo que indica que participan directamente en el mecanismo de acción del fármaco".

Utilizando cortes cerebrales, los científicos registraron la actividad eléctrica de estas neuronas. La metformina activó la mayoría de ellas, pero solo en presencia de Rap1. En ratones que carecían de Rap1 en estas neuronas, la metformina no tuvo ningún efecto, lo que demuestra que Rap1 es necesario para que la metformina active estas neuronas y reduzca los niveles de glucosa.

"Este descubrimiento cambia nuestra perspectiva sobre la metformina", afirma Fukuda. "Actúa no solo en el hígado y los intestinos, sino también en el cerebro. Descubrimos que, si bien el hígado y los intestinos requieren altas concentraciones del fármaco, el cerebro responde a dosis muy bajas".

Aunque pocos medicamentos antidiabéticos afectan el cerebro, este estudio muestra que la metformina, ampliamente utilizada, lo hizo todo el tiempo.

“Estos hallazgos abren la puerta a nuevos tratamientos para la diabetes que se dirigen directamente a esta vía cerebral”, afirma Fukuda.
“Además, se sabe que la metformina tiene efectos beneficiosos adicionales, como retrasar el envejecimiento cerebral. Planeamos estudiar si la misma vía de señalización Rap1 en el cerebro es responsable de estos efectos”.