El mecanismo de conversión de la lipoproteína "buena" en lipoproteína "mala" se ha dilucidado

Científicos estadounidenses del Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley finalmente han descubierto cómo la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP) asegura la transferencia de colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (HDL ) "buenas" a las lipoproteínas de baja densidad (LDL) "malas". Esto abre nuevas vías para diseñar inhibidores de CETP de nueva generación más seguros y eficaces que podrían prevenir el desarrollo de enfermedades cardiovasculares.

(1) La CETP penetra la HDL. (2) Formación de poros en ambos extremos de la CETP. (3) Los poros se acoplan con una cavidad en la CETP, formando un canal para la transferencia de colesterol, (4) lo que resulta en una disminución del tamaño de la HDL. (Ilustración de Gang Ren/Berkeley Lab.)

El equipo que registró por primera vez una representación estructural de las interacciones de la CETP con las HDL y las LDL está dirigido por Gan Ren, especialista en microscopía electrónica y física de materiales del Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley. Sus mapeos y análisis estructurales respaldan la hipótesis de que el colesterol se transfiere de las HDL a las LDL a través de un túnel que atraviesa el centro de la molécula de CETP.

Según los investigadores, la CETP es una molécula pequeña (53 kDa) y asimétrica, similar a un plátano, con un dominio N-terminal cuneiforme y un dominio C-terminal esférico. Los científicos descubrieron que el N-terminal penetra en las HDL, mientras que el C-terminal interactúa con las LDL. El análisis estructural les permitió plantear la hipótesis de que esta triple interacción genera una fuerza que retuerce los terminales, formando poros en ambos extremos de la CETP. Los poros, a su vez, se acoplan con una cavidad central en la molécula de CETP, formando un túnel que actúa como una especie de acueducto para el transporte del colesterol desde las HDL.

Los resultados del trabajo fueron publicados en la revista Nature Chemical Biology.

Las enfermedades cardiovasculares (principalmente la aterosclerosis) siguen siendo la principal causa de muerte prematura en Estados Unidos y en todo el mundo. Los niveles elevados de colesterol LDL y/o la disminución de colesterol HDL en el plasma sanguíneo son, por su parte, los principales factores de riesgo para el desarrollo de insuficiencia cardíaca. Por ello, el desarrollo de inhibidores eficaces de la CETP se ha convertido en un enfoque farmacológico muy popular para el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, a pesar del gran interés clínico en la CETP, hasta ahora se conocía poco sobre el mecanismo de transferencia de colesterol entre lipoproteínas. Incluso se desconocía cómo se une exactamente la CETP a estas lipoproteínas.

El Sr. Ren explica que resulta muy difícil estudiar los mecanismos de la CETP mediante métodos estándar de imagen estructural, ya que las interacciones con la CETP modifican el tamaño, la forma e incluso la composición de las lipoproteínas, especialmente las HDL. Su grupo logró esto mediante un método denominado microscopía electrónica de contraste negativo, un protocolo optimizado que él y sus colegas desarrollaron para visualizar cómo la CETP interactúa con partículas esféricas de HDL y LDL. Una técnica especial para procesar las imágenes resultantes permitió crear una reconstrucción tridimensional de la molécula de CETP y del aducto CETP-HDL. El modelado de la dinámica del sistema permitió calcular la movilidad molecular de la CETP y predecir los cambios asociados con la transferencia de colesterol.

Según Gan Ren, el modelo creado describe el mecanismo por el cual se produce la transferencia de colesterol. Este es, sin duda, un paso importante hacia el diseño racional de inhibidores de la CETP de nueva generación para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.