Una nueva terapia basada en ARNm se muestra prometedora para la regeneración cardíaca después de un ataque cardíaco

Los ataques cardíacos siguen siendo una de las principales causas de muerte y discapacidad en todo el mundo. La pérdida continua de células musculares cardíacas (cardiomiocitos) y la limitada capacidad del corazón para regenerarse suelen provocar insuficiencia cardíaca crónica. Las estrategias de tratamiento actuales controlan los síntomas, pero no revierten el daño subyacente.

Ahora, investigadores de la Facultad de Medicina Lewis Katz de la Universidad de Temple han identificado una nueva estrategia que podría ayudar a reparar el tejido cardíaco dañado reactivando un importante marcador genético del desarrollo.

En un estudio publicado en la revista Theranostics, un equipo multidisciplinario dirigido por el Dr. Raj Kishore, profesor Laura H. Carnell, titular de la Cátedra Vera J. Goodfriend en Ciencias Cardiovasculares y miembro del Centro para el Descubrimiento en Envejecimiento y Enfermedades Cardiovasculares de Temple, describe cómo el gen PSAT1, administrado mediante ARN mensajero modificado sintético (modRNA), puede estimular la reparación del músculo cardíaco y mejorar la función cardíaca después de un ataque cardíaco.

Este estudio representa un importante paso adelante en el desarrollo de tratamientos regenerativos para la enfermedad coronaria.

“El PSAT1 es un gen con alta expresión en las primeras etapas del desarrollo, pero que se vuelve prácticamente inactivo en el corazón adulto”, explicó el Dr. Kishore. “Queríamos investigar si la reactivación de este gen en el tejido cardíaco adulto podría promover la regeneración tras una lesión”.

Para comprobar esta hipótesis, los investigadores sintetizaron PSAT1-modRNA y lo inyectaron directamente en el corazón de ratones adultos inmediatamente después de un infarto. El objetivo era reactivar las vías de señalización regenerativa —en concreto, las relacionadas con la supervivencia celular, la proliferación y la angiogénesis— que están activas durante el desarrollo, pero inactivas en adultos.

Los resultados fueron impresionantes. Los ratones que recibieron PSAT1-modRNA mostraron aumentos significativos en la proliferación de cardiomiocitos, reducción de la cicatrización tisular, mejor formación de vasos sanguíneos y una mejora significativa de la función cardíaca y la supervivencia, en comparación con los controles.

Mecanísticamente, se ha demostrado que PSAT1 activa la vía de síntesis de serina (SSP), una red metabólica clave involucrada en la síntesis de nucleótidos y la resistencia celular al estrés. La activación de SSP resultó en una disminución del estrés oxidativo y del daño al ADN, factores clave en la muerte de cardiomiocitos tras un infarto.

Investigaciones posteriores revelaron que PSAT1 está regulado transcripcionalmente por YAP1, un conocido impulsor de la señalización regenerativa. PSAT1, a su vez, promueve la translocación nuclear de β-catenina, una proteína esencial para la reentrada al ciclo celular de los cardiomiocitos. Cabe destacar que el estudio también demostró que la inhibición de SSP anuló los efectos beneficiosos de PSAT1, lo que destaca el papel central de esta vía en la reparación cardíaca.

“Nuestros resultados indican que PSAT1 es un regulador clave de la reparación cardíaca tras una lesión”, explicó el Dr. Kishore. “La activación de PSAT1 por ARNm facilita programas regenerativos en el corazón que normalmente no están disponibles en los tejidos adultos”.

Las implicaciones del estudio son amplias. La tecnología de ARNm, que ha transformado recientemente el desarrollo de vacunas, proporciona una plataforma flexible y eficiente para la administración de genes como PSAT1 con alta especificidad y efectos secundarios limitados. Además, a diferencia de las terapias génicas virales, el ARNm no se integra en el genoma, lo que reduce el riesgo de complicaciones a largo plazo.

«Este estudio abre una nueva perspectiva terapéutica para la enfermedad coronaria», afirmó el Dr. Kishore. «Abre las puertas a futuras investigaciones sobre estrategias de ARNm para regenerar órganos dañados».

A continuación, los investigadores planean evaluar la seguridad, la durabilidad y la optimización de la administración de la terapia basada en PSAT1 en modelos animales grandes. También buscan mejorar el control del tiempo y la localización de la expresión génica, factores clave para su aplicación clínica.

“Si bien este trabajo se encuentra en la etapa preclínica, representa un paso transformador hacia una terapia que no solo trata la insuficiencia cardíaca, sino que también ayuda a prevenirla reparando el corazón desde adentro hacia afuera”, agregó el Dr. Kishore.