Amiloidosis y daño renal - Causas y patogénesis

La base de los depósitos tisulares de amiloide son las fibrillas amiloides, estructuras proteicas especiales con un diámetro de 5-10 nm y una longitud de hasta 800 nm, compuestas por dos o más filamentos paralelos. Las subunidades proteicas de las fibrillas amiloides se caracterizan por una orientación espacial específica de la molécula: la conformación plegada en cruz. Esto determina las propiedades tintóreas y ópticas inherentes al amiloide. La más específica de ellas es la propiedad de doble refracción del haz durante el examen microscópico de preparaciones teñidas con rojo Congo bajo luz polarizada, que produce un brillo verde manzana. La detección de esta propiedad es la base para el diagnóstico de la amiloidosis.

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Patogenia de la amiloidosis

A pesar de la diferencia en los tipos de proteína amiloide, los mecanismos de formación de la amiloidosis son similares. La condición principal para el desarrollo de la enfermedad es la presencia de una cantidad, a menudo mayor, de precursor amiloidogénico. La aparición o el aumento de la amiloidogenicidad puede deberse a la heterogeneidad molecular de las proteínas precursoras (transtiretinas variantes, cadenas ligeras con sustituciones de aminoácidos, diversos isotipos de la proteína SAA) y, como consecuencia, a la circulación de variantes proteicas con mayor hidrofobicidad global de la molécula y una relación alterada de las cargas moleculares superficiales, lo que provoca la inestabilidad de la molécula proteica y promueve su agregación en una fibrilla amiloide. Estos mecanismos se observan con especial claridad en proteínas cuya función incluye la necesidad de un cambio fisiológico en la conformación. Por lo tanto, casi todas las apolipoproteínas, cuya estructura secundaria se forma durante la translocación del colesterol a través de la pared vascular, participan en la patogénesis de diversas formas de amiloidosis.

En la última etapa de la amiloidogénesis, la proteína amiloide interactúa con las proteínas plasmáticas sanguíneas y los glicosaminoglicanos tisulares. En este caso, los depósitos de amiloide incluyen el componente P amiloide sérico, los heparán sulfatos y los dermatán sulfatos del glicocáliz intersticial. Además de las características estructurales, también son importantes las propiedades fisicoquímicas de la matriz intercelular en la que se ensambla la fibrilla amiloide (por ejemplo, el bajo pH del intersticio renal puede promover la agregación de proteínas con carga negativa). En la práctica clínica de la amiloidosis experimental, es bien conocida la capacidad de una suspensión de masas amiloideas obtenidas de tejidos de animales afectados por amiloide para provocarla al administrarse a animales sanos (sustancia aceleradora de amiloide). La capacidad de transmisión del amiloide también se conoce en la práctica clínica en pacientes con amiloidosis ATTR: a pesar del cese de la circulación de la transtiretina patológica tras el trasplante de un hígado sano, la masa de depósitos de amiloide en el corazón continúa aumentando debido a la captura de transtiretina normal e inalterada. Una forma peculiar de amiloidosis infecciosa es el daño cerebral en las enfermedades priónicas. Muchas formas de amiloidosis tienen en común que se presentan en la vejez y la edad senil (AL, ATTR, AIAPP, AApoAl, AFib, ALys, AANF, Abeta); esto indica la presencia de mecanismos de evolución relacionada con la edad de la estructura de varias proteínas hacia una mayor amiloidogenicidad y nos permite considerar la amiloidosis como uno de los modelos de envejecimiento del cuerpo.

Características de los principales tipos de amiloidosis

La configuración β-plegada de la fibrilla se asocia con la resistencia del amiloide a las enzimas proteolíticas de la matriz intercelular, lo que provoca su acumulación significativa con la destrucción progresiva del órgano afectado y la pérdida de su función. A pesar de la heterogeneidad de las fibrillas amiloides (glicoproteínas), entre los factores amiloidogénicos, destaca la labilidad conformacional de las proteínas precursoras de amiloide, específicas de cada tipo de amiloidosis, cuyo contenido en la fibrilla alcanza el 80%.

Entre otras proteínas amiloides, el denominado componente P amiloide reviste especial importancia. Es un derivado de la proteína de fase aguda sintetizada por el hígado y estructuralmente similar a la proteína C reactiva. Su capacidad para inhibir la adhesión celular explica la participación de la proteína P amiloide en la limitación de la reacción inflamatoria y el bloqueo de la autoinmunidad. Como parte del amiloide, el componente P protege las fibrillas de la destrucción enzimática por parte de los macrófagos amiloideos. Según la proteína principal presente en las fibrillas amiloideas, se distinguen varios tipos de amiloidosis.

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Amiloidosis AA

Este grupo incluye la amiloidosis reactiva (secundaria); sus causas más comunes son la artritis reumatoide (30-50%), enfermedades crónicas purulentas-destructivas (osteomielitis, bronquiectasias), enfermedades inflamatorias intestinales (colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn), tuberculosis y tumores (con mayor frecuencia linfogranulomatosis y cáncer de riñón). La amiloidosis AA también incluye la amiloidosis en criopirinopatías (por ejemplo, en el síndrome de Muckle-Wells: fiebre periódica familiar combinada con sordera y urticaria) y la enfermedad periódica.

La enfermedad periódica (fiebre mediterránea familiar) es una enfermedad con herencia autosómica recesiva que se presenta en residentes del Mediterráneo: judíos, armenios, con menor frecuencia árabes, turcos, así como en residentes de Grecia, Italia y la costa norteafricana. Se caracteriza por ataques recurrentes de serositis aséptica (peritonitis, pleuresía, sinovitis), que se manifiestan por dolor abdominal, torácico y articular, en combinación con fiebre, y en el 20-40% de los casos conduce al desarrollo de amiloidosis. La suposición sobre la naturaleza hereditaria de la enfermedad periódica se basó en el carácter étnico de la lesión, la naturaleza familiar de la enfermedad y su inicio en la infancia. El concepto genético de la enfermedad se confirmó en 1997, cuando se identificó el gen MEFV (fiebre mediterránea) en el brazo corto del cromosoma 16. El gen MEFV, expresado principalmente por los neutrófilos, codifica la síntesis de la proteína pirina (marenostrina). Según los conceptos modernos, la pirina es el principal regulador de la respuesta inflamatoria de los neutrófilos. Se conocen más de 20 mutaciones del gen de la pirina, asociadas con el desarrollo de la enfermedad periódica. Estas mutaciones conducen a la síntesis de una proteína defectuosa y, en última instancia, a una alteración del control de la inflamación por parte de los neutrófilos, manteniendo así su potencial proinflamatorio constante.

La conexión entre una enfermedad inflamatoria crónica hereditaria y la amiloidosis AA que la complica condujo a la hipótesis de una predisposición genética a la amiloidosis en la enfermedad periódica. El concepto de la naturaleza hereditaria de la amiloidosis en esta enfermedad existió durante mucho tiempo, a pesar de que se contradecía con el mismo tipo de ultraestructura amiloide (proteína AA) que la amiloidosis secundaria, lo que permitió clasificar la amiloidosis en la enfermedad periódica como reactiva, desarrollándose como resultado de una inflamación aséptica recurrente. Solo el descubrimiento del gen SAA en el cromosoma 11 y la identificación de sus mutaciones permitieron refutar la hipótesis de una naturaleza genética única de la enfermedad periódica y la amiloidosis y reconocer la naturaleza secundaria de esta última.

El amiloide AA se forma a partir del precursor proteico sérico SAA, una proteína de fase aguda que normalmente sintetizan los hepatocitos, neutrófilos y fibroblastos en cantidades traza. Su concentración aumenta significativamente bajo la influencia de las interleucinas 1 y 6, y del TNF-α, en respuesta a la inflamación y al crecimiento tumoral. Un aumento del contenido de SAA en sangre desempeña un papel fundamental en la patogénesis de la amiloidosis AA.

Sin embargo, una alta concentración de SAA por sí sola no es suficiente para desarrollar amiloidosis; la proteína precursora también debe ser amiloidogénica. El genotipo humano codifica 4 proteínas SAA, de las cuales solo SAA1 y SAA2 son proteínas de fase aguda. El desarrollo de amiloidosis en humanos está asociado con la deposición de SAA1; se conocen 5 isotipos de SAA1, de los cuales la mayor amiloidogenicidad se atribuye a los isotipos 1a/a y 18. La etapa final de la amiloidogénesis, la formación de fibrillas amiloides a partir de la proteína precursora, ocurre con una escisión incompleta por proteasas asociadas con la membrana superficial de los monocitos-macrófagos. La agregación posterior de la proteína AA en fibrillas amiloides también ocurre en la superficie de los macrófagos bajo la influencia activadora de enzimas de membrana. La estabilización de la fibrilla amiloide y la fuerte disminución de la solubilidad de este complejo macromolecular se deben en gran medida a la adición del componente P y a la interacción con los polisacáridos intersticiales.

En la amiloidosis AA, el amiloide se encuentra en diversos órganos: riñones, hígado, bazo, glándulas suprarrenales y tracto gastrointestinal. Sin embargo, el cuadro clínico y el pronóstico dependen del daño renal.

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Amiloidosis AL

La amiloidosis AL incluye la amiloidosis primaria (idiopática) y la amiloidosis asociada al mieloma, que se presenta en el 7-10% de los pacientes. Según los conceptos modernos, la amiloidosis AL primaria y el mieloma (tanto los asociados como los no asociados) se consideran dentro del marco de una única discrasia de linfocitos B: proliferación de un clon anormal de células plasmáticas o células B en la médula ósea con producción excesiva de inmunoglobulina monoclonal con amiloidogenicidad. La proteína precursora en la amiloidosis AL son las cadenas ligeras monoclonales de inmunoglobulinas, de cuyo nombre proviene la abreviatura L. En la amiloidosis primaria, las cadenas ligeras de tipo A se encuentran tres veces más a menudo que las de tipo K, a diferencia del mieloma, que se caracteriza por el predominio de cadenas ligeras de tipo K. En la formación de amiloide AL, es de gran importancia una violación de la proteólisis de las cadenas ligeras con la formación de fragmentos polipeptídicos capaces de agregación.

La amiloidosis AL es un proceso generalizado con daño predominante en el corazón, los riñones, el tracto gastrointestinal, el sistema nervioso y la piel.

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Amiloidosis ATTR

La amiloidosis ATTR incluye la polineuropatía amiloide familiar, heredada autosómica dominante, y la amiloidosis senil sistémica. La proteína precursora en esta forma de amiloidosis es la transtiretina, un componente de la molécula de prealbúmina sintetizada por el hígado y que actúa como proteína transportadora de tiroxina.

Se ha establecido que la amiloidosis ATTR hereditaria resulta de una mutación en el gen que codifica la transtiretina, lo que resulta en la sustitución de aminoácidos en la molécula de TTR. Existen varios tipos de neuropatía amiloide hereditaria: portuguesa, sueca, japonesa y otras. En la variante familiar más común (portuguesa), la metionina se reemplaza por valina en la posición 30 desde el extremo aminoterminal de la molécula de transtiretina, lo que aumenta la amiloidogenicidad de la proteína precursora y facilita su polimerización en fibrillas amiloides. Se conocen varias variantes de transtiretinas, lo que explica la diversidad de formas clínicas de la neuropatía hereditaria.

Clínicamente, esta enfermedad se caracteriza por una neuropatía periférica y autonómica progresiva, que se combina con daños en el corazón, los riñones y otros órganos de diversos grados.

La amiloidosis senil sistémica se desarrolla después de los 70 años como resultado de cambios conformacionales relacionados con la edad en la transtiretina normal, lo que aparentemente aumenta su amiloidogenicidad. Los órganos diana de la amiloidosis senil son el corazón, los vasos cerebrales y la aorta.

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Otras formas de amiloidosis

Las formas familiares de amiloidosis también incluyen las más raras AGel, AFib y ALys, en las que las formas mutantes de gelsolina, fibrinógeno y lisozima, respectivamente, tienen amiloidogenicidad.

En estas formas de amiloidosis se observa un daño predominante en los riñones, sin embargo, la amiloidosis por gelsolina se caracteriza por una combinación de nefropatía con distrofia corneal reticular y neuropatía periférica (los nervios craneales son los predominantemente afectados).

Actualmente, se conocen más de 20 proteínas precursoras amiloidogénicas y, por consiguiente, formas clínicas de amiloidosis. Así, el amiloide AR es la base morfológica de la enfermedad de Alzheimer, y el amiloide AIAPP, de la diabetes tipo 2. Sin embargo, en estas formas de amiloidosis, el daño renal no suele tener relevancia clínica significativa.

La amiloidosis AR ₂ M (asociada a la hemodiálisis crónica) es de gran importancia en la práctica nefrológica. La proteína precursora de esta forma de amiloidosis, la beta ₂ microglobulina, se encuentra normalmente presente en la sangre, la orina, el líquido cefalorraquídeo y el líquido sinovial. Con una función renal normal, su concentración sanguínea es de 1-2 mg/l. Esta proteína se filtra en los glomérulos renales y se metaboliza tras su reabsorción en los túbulos proximales. En pacientes con insuficiencia renal crónica, la concentración sanguínea de beta ₂ microglobulina aumenta, en correlación con el contenido de creatinina, pero alcanza sus valores máximos (20-70 veces superiores a los normales) tras varios años de hemodiálisis regular. Dado que la beta ₂ microglobulina no se elimina durante el procedimiento, existen prerrequisitos para el desarrollo de amiloidosis tras 7 años o más de tratamiento. En pacientes mayores de 60 años, la amiloidosis por diálisis se desarrolla con mayor rapidez. Además de la alta concentración de la proteína precursora, otros factores también desempeñan un papel significativo en la patogénesis de la amiloidosis por diálisis. La amiloidogenicidad de la beta ₂ -microglobulina aumenta con la proteólisis incompleta asociada a la acción de las citocinas (interleucinas-1 y -6, TNF-α), cuya producción por los monocitos es estimulada por componentes del dializado y la membrana de diálisis. Se encontró que la beta ₂ -microglobulina tiene una alta actividad de unión al colágeno, que aumenta con el aumento de su concentración en la sangre. Además, se ha demostrado la afinidad de la beta ₂ -microglobulina por los glicosaminoglicanos del cartílago, lo que puede explicar la deposición predominante de fibrillas amiloides en los tejidos articulares. Con este tipo de amiloidosis, se observa daño a los huesos y tejidos periarticulares, con menor frecuencia, a los vasos.

Clasificación de la amiloidosis

Hasta hace poco, la clasificación generalmente aceptada de la amiloidosis se basaba en la presencia de la enfermedad que la causaba. Tras demostrarse que la heterogeneidad del amiloide se debe a la diversidad de las proteínas precursoras séricas y que existe una conexión entre las formas clínicas de la enfermedad y el tipo de estas proteínas, se creó una clasificación de la amiloidosis basada en el tipo bioquímico de la proteína precursora.

Proteína amiloide	Proteína precursora	Forma clínica de la amiloidosis
Automóvil club británico	Proteína SAA	Amiloidosis secundaria en enfermedades inflamatorias crónicas, incluida la enfermedad periódica y el síndrome de Muckle-Wells
Alabama	Lambda, cadenas ligeras k de inmunoglobulinas	Amiloidosis en discrasias de células plasmáticas: idiopática, en la enfermedad del mieloma y en la macroglobulinemia de Waldenström
ATRIBUTO	Transtiretina	Formas familiares de amiloidosis polineuropática, cardiopática y otras, amiloidosis senil sistémica
Abeta2M	Beta 2 -Microglobulina	Amiloidosis por diálisis
AGel	Gelsolina	Polineuropatía amiloide familiar finlandesa
AApoAI	Apolipoproteína AI	Polineuropatía amiloide (tipo III, según van Allen, 1956)
Fibrilación auricular	Fibrinógeno	Nefropatía amiloide
Abeta	Proteína Beta	Enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis (Holland)
APrpscr	Proteína priónica	Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Gertsmann-Straussler-Scheinker
AAN	Factor natriurético auricular	Amiloidosis auricular aislada
AIAPP	Amilin	Amiloidosis aislada en los islotes de Langerhans en la diabetes tipo 2, insulinoma
ACal	Procalcitonina	Para el cáncer medular de tiroides
ACys	Cistatina C	Hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis (Islandia)

Según la clasificación moderna, todos los tipos de amiloidosis se designan mediante una abreviatura, donde la primera letra A significa "amiloidosis", y las siguientes letras son los nombres abreviados de las principales proteínas fibrilares del amiloide: A (proteína amiloide A), L (cadenas ligeras de inmunoglobulinas), TTR (transtiretina), P2M (beta2-microglobulina), etc. Desde un punto de vista clínico, conviene distinguir entre las formas sistémicas o generalizadas de amiloidosis y las locales. Entre las formas sistémicas, las principales son la amiloidosis AA, AL, ATTR y la amiloidosis _{β2 M.}

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