Barbitúricos

Los barbitúricos son derivados del ácido barbitúrico. Desde su creación e introducción en la práctica médica en 1903, se han utilizado ampliamente en todo el mundo como hipnóticos y anticonvulsivos. En la práctica de la anestesiología, se han utilizado durante más tiempo que otros anestésicos intravenosos.

En los últimos años, han cedido el dominio hipnótico que ostentaron durante varias décadas. Actualmente, la lista de barbitúricos utilizados para la anestesia se limita al tiopental sódico, el metohexital y el hexobarbital. El tiopental sódico fue el hipnótico estándar para la inducción anestésica desde 1934 hasta la introducción del propofol en 1989. El fenobarbital (véase la Sección III), de administración oral, puede utilizarse como premedicación.

La clasificación de los barbitúricos según su duración de acción no es del todo correcta, ya que incluso tras el uso de fármacos de acción ultracorta, su concentración plasmática residual y sus efectos persisten durante varias horas. Además, la duración de la acción varía significativamente con la administración por infusión. Por lo tanto, se justifica clasificar los barbitúricos únicamente según la naturaleza de la sustitución química de los átomos de carbono en el ácido barbitúrico. Los oxibarbitúricos (hexobarbital, metohexital, fenobarbital, pentobarbital, secobarbital) retienen un átomo de oxígeno en la posición del segundo átomo de carbono. En los tiobarbitúricos (tiopental sódico, tiamilal), este átomo se sustituye por un átomo de azufre.

El efecto y la actividad de los barbitúricos dependen en gran medida de su estructura. Por ejemplo, el grado de ramificación de la cadena en las posiciones 2 y 5 de los átomos de carbono del anillo barbitúrico determina la intensidad y la duración del efecto hipnótico. Por ello, el tiamilal y el secobarbital son más potentes que el tiopental sódico y actúan durante más tiempo. La sustitución del segundo átomo de carbono por un átomo de azufre (sulfuración) aumenta la liposolubilidad y, por lo tanto, convierte a los barbitúricos en hipnóticos potentes con un inicio de acción rápido y una duración de acción más corta (tiopental sódico). El grupo metilo en el átomo de nitrógeno determina la corta duración de la acción del fármaco (metohexital), pero aumenta la probabilidad de reacciones excitatorias. La presencia de un grupo fenilo en la posición 5 del átomo aumenta la actividad anticonvulsiva (fenobarbital).

La mayoría de los barbitúricos presentan estereoisómeros debido a la rotación alrededor del quinto átomo de carbono. Con la misma capacidad de penetración en el sistema nervioso central y una farmacocinética similar, los isómeros 1 del tiopental sódico, tiamilal, pentobarbital y secobarbital son casi dos veces más potentes que los isómeros d. El metohexital tiene cuatro estereoisómeros. El isómero beta-1 es de cuatro a cinco veces más potente que el isómero a-1. Sin embargo, el isómero beta provoca una actividad motora excesiva. Por lo tanto, todos los barbitúricos se producen como mezclas racémicas.

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Barbitúricos: lugar en la terapia

Actualmente, los barbitúricos se utilizan principalmente para inducir la anestesia. El hexobarbital y el metohexital suelen administrarse en solución al 1%, mientras que el tiopental sódico se administra en solución al 1-2,5%. La pérdida de consciencia, basada en signos clínicos y electroencefalográficos, no refleja la profundidad de la anestesia y puede ir acompañada de hiperreflexia. Por lo tanto, las manipulaciones traumáticas, incluida la intubación traqueal, deben realizarse junto con el uso de otros fármacos (opioides). La ventaja del metohexital es una recuperación más rápida de la consciencia tras su administración, lo cual es importante en el ámbito ambulatorio. Sin embargo, causa mioclonías, hipo y otros signos de excitación con mayor frecuencia que el tiopental sódico.

Actualmente, los barbitúricos se utilizan raramente como componente para el mantenimiento de la anestesia. Esto se debe a la presencia de efectos secundarios y a una farmacocinética inadecuada. Pueden emplearse como monoanestésico en cardioversión y terapia electroconvulsiva. Con la llegada de la BD, el uso de barbitúricos como agentes de premedicación se ha visto drásticamente limitado.

En la unidad de cuidados intensivos (UCI), los barbitúricos se utilizan para prevenir y aliviar las convulsiones, reducir la presión intracraneal en pacientes neuroquirúrgicos y, con menor frecuencia, como sedantes. El uso de barbitúricos para lograr la sedación no se justifica en condiciones de dolor. En algunos casos, se utilizan para aliviar la agitación psicomotora.

Experimentos con animales han demostrado que dosis altas de barbitúricos provocan una disminución de la presión arterial media, la concentración máxima de glucemia (CM) y la PM02. El metohexital tiene un menor efecto sobre el metabolismo y la vasoconstricción que el tiopental sódico, y además actúa más brevemente. Al ocluir la arteria cerebral, los barbitúricos reducen la zona de infarto, pero no son beneficiosos en caso de accidente cerebrovascular o paro cardíaco.

En humanos, el tiopental sódico a dosis de 30-40 mg/kg de peso corporal proporcionó protección durante la cirugía valvular cardíaca bajo circulación artificial (CA) normotérmica. El tiopental sódico protege las áreas cerebrales con baja perfusión en pacientes con PIC elevada debido a endarterectomía carotídea y aneurisma de la aorta torácica. Sin embargo, dosis tan altas de barbitúricos causan hipotensión sistémica grave, requieren mayor soporte inotrópico y se acompañan de un período prolongado de vigilia.

No se ha confirmado la capacidad de los barbitúricos para mejorar la supervivencia cerebral después de una isquemia general y una hipoxia debidas a un traumatismo craneal o un paro circulatorio.

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Mecanismo de acción y efectos farmacológicos

El mecanismo de la depresión del SNC por los anestésicos intravenosos no está completamente claro. Según los conceptos modernos, no existe un mecanismo universal para todos los anestésicos generales. Las teorías lipídicas y proteicas han sido reemplazadas por la teoría de los canales iónicos y los neurotransmisores. Como es sabido, el funcionamiento del sistema nervioso central se produce en condiciones de equilibrio entre los sistemas que activan e inhiben la conducción de los impulsos nerviosos. El GABA se considera el principal neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central de los mamíferos. Su principal sitio de acción es el receptor GABA, un complejo glucoproteico heterooligomérico compuesto por al menos cinco sitios combinados alrededor de los llamados canales de cloruro. La activación del receptor GABA provoca un aumento de la afluencia de iones cloruro a la célula, hiperpolarización de la membrana y una disminución de la respuesta de la neurona postsináptica a los neurotransmisores excitatorios. Además del receptor GABA, el complejo contiene benzodiazepinas, barbitúricos, esteroides, picrotoxina y otros sitios de unión. Los anestésicos intravenosos pueden interactuar de manera diferente con distintos sitios del complejo receptor GABAA.

Los barbitúricos, en primer lugar, reducen la velocidad de disociación del GABA del receptor activado, prolongando así la apertura del canal iónico. En segundo lugar, en concentraciones ligeramente más altas, imitan al GABA incluso en ausencia de este, activando directamente los canales de cloruro. A diferencia de los BD, los barbitúricos no son tan selectivos en su acción; pueden suprimir la actividad de los neurotransmisores excitatorios, incluso fuera de las sinapsis. Esto podría explicar su capacidad para causar la fase quirúrgica de la anestesia. Suprimen selectivamente la conducción de impulsos en los ganglios del sistema nervioso simpático, lo que, por ejemplo, se acompaña de una disminución de la presión arterial.

Efectos de los barbitúricos sobre el sistema nervioso central

Los barbitúricos tienen efectos sedantes, hipnóticos y anticonvulsivos dependientes de la dosis.

Dependiendo de la dosis, los barbitúricos causan sedación, sueño y, en caso de sobredosis, la fase quirúrgica de la anestesia y el coma. La intensidad de los efectos sedantes-hipnóticos y anticonvulsivos varía entre los diferentes barbitúricos. Según la intensidad relativa del efecto sobre el sistema nervioso central y el sistema nervioso vago, se ordenan en el siguiente orden: metohexital > tiamilal > tiopental sódico > hexobarbital. Además, en dosis equivalentes, el metohexital es aproximadamente 2,5 veces más potente que el tiopental sódico y su efecto es dos veces más breve. El efecto de otros barbitúricos es menos intenso.

En dosis subanestésicas, los barbitúricos pueden causar hiperalgesia, acompañada de lagrimeo, taquipnea, taquicardia, hipertensión y agitación. Por ello, los barbitúricos incluso se consideraron antianalgésicos, lo cual no se confirmó posteriormente.

Las propiedades anticonvulsivas de los barbitúricos se explican principalmente por la activación postsináptica del GABA, los cambios en la conductividad de la membrana para los iones cloruro y el antagonismo de las excitaciones glutamatérgicas y colinérgicas. Además, es posible el bloqueo presináptico de la entrada de iones calcio en las terminaciones nerviosas y una disminución de la liberación de transmisores. Los barbitúricos tienen diferentes efectos sobre la actividad convulsiva. Así, el tiopental sódico y el fenobarbital pueden detener rápidamente las convulsiones cuando otros fármacos son ineficaces. El metohexital puede causar convulsiones cuando se utiliza en dosis altas e infusión prolongada.

Los cambios electroencefalográficos causados por barbitúricos dependen de la dosis y difieren en fase: desde actividad rápida de bajo voltaje tras la administración de pequeñas dosis, ondas mixtas de alta amplitud y baja frecuencia de 5 y 9 ondas durante la intensificación de la anestesia, hasta episodios de supresión y EEG plano. El cuadro clínico tras la pérdida de consciencia es similar al sueño fisiológico. Sin embargo, incluso con un cuadro electroencefalográfico de este tipo, la estimulación dolorosa intensa puede provocar el despertar.

El efecto de los barbitúricos sobre los potenciales evocados presenta sus propias peculiaridades. Se observan cambios dosis-dependientes en los potenciales evocados somatosensoriales (PESS) y auditivos (PEA) cerebrales. Sin embargo, incluso al obtener un EEG isoeléctrico con la administración de tiopental sódico, los componentes de los PESS se registran. El tiopental sódico reduce la amplitud de los potenciales evocados motores (PEM) en mayor medida que el metohexital. El índice biespectral (BIS) es un buen criterio para el efecto hipnótico de los barbitúricos.

Los barbitúricos se consideran fármacos neuroprotectores. En particular, el fenobarbital y el tiopental sódico suprimen los cambios electrofisiológicos, bioquímicos y morfológicos que se producen como resultado de la isquemia, mejorando así la recuperación de las células piramidales del cerebro. Esta protección puede deberse a diversos efectos neuroprotectores directos e indirectos:

• disminución del metabolismo cerebral en zonas de alta actividad cerebral;
• supresión de la excitación por inactivación del óxido nítrico (NO), debilitamiento de la actividad convulsiva del glutamato (durante la isquemia, el K+ sale de las neuronas a través de los canales del receptor de catión glutamato, y entran Na+ y Ca2+, provocando un desequilibrio en el potencial de membrana neuronal);
• vasoconstricción de las zonas sanas del cerebro y derivación de sangre a las zonas afectadas;
• reducción de la presión intracraneal;
• aumento de la presión de perfusión cerebral (PPC);
• estabilización de membranas liposomales;
• reduciendo la producción de radicales libres.

Sin embargo, debe recordarse que las dosis altas de barbitúricos, junto con su efecto hemodinámico negativo, aumentan la inmunosupresión, lo que puede limitar su eficacia clínica. El tiopental sódico puede ser útil en pacientes neuroquirúrgicos con aumento de la PIC (reduce el flujo sanguíneo cerebral y el consumo de oxígeno cerebral - PM02) y oclusión de vasos intracraneales, es decir, isquemia focal.

El efecto de los barbitúricos sobre el sistema cardiovascular

Los efectos cardiovasculares de los fármacos se determinan por la vía de administración y, en el caso de la inyección intravenosa, dependen de la dosis utilizada, así como del volumen sanguíneo circulante (VSC) inicial y del estado del sistema cardiovascular y del sistema nervioso autónomo. En pacientes normovolémicos, tras la administración de una dosis de inducción, se observa una disminución transitoria de la presión arterial del 10-20%, con un aumento compensatorio de la frecuencia cardíaca de 15-20 lpm. La principal causa es la venodilatación periférica, resultado de la depresión del centro vasomotor del bulbo raquídeo y una disminución de la estimulación simpática del sistema nervioso central. La dilatación de los vasos de capacitancia y la disminución del retorno venoso provocan una disminución del gasto cardíaco (GC) y de la presión arterial. La contractilidad miocárdica disminuye en menor medida que con el uso de anestésicos inhalatorios, pero más que con el uso de otros anestésicos intravenosos. Entre los posibles mecanismos se incluyen el efecto sobre la corriente transmembrana de calcio y la captación de óxido nítrico. El barorreflejo se modifica ligeramente y la frecuencia cardíaca aumenta como resultado de la hipotensión, de forma más significativa con metohexital que con tiopental sódico. El aumento de la frecuencia cardíaca conlleva un mayor consumo de oxígeno miocárdico. El OPSS no suele variar. En ausencia de hipoxemia e hipercapnia, no se observan alteraciones del ritmo cardíaco. Dosis más altas tienen un efecto directo sobre el miocardio. La sensibilidad miocárdica a las catecolaminas disminuye. En casos raros, puede producirse un paro cardíaco.

Los barbitúricos contraen los vasos cerebrales, lo que reduce el flujo sanguíneo cerebral (FSC) y la PIC. La presión arterial disminuye en menor medida que la presión intracraneal, por lo que la perfusión cerebral no se modifica significativamente (la PPC suele incluso aumentar). Esto es fundamental para pacientes con PIC elevada.

El nivel de PM02 también depende de la dosis y refleja una disminución de la demanda neuronal de oxígeno, pero no de la metabólica. Las concentraciones de lactato, piruvato, fosfocreatina, trifosfato de adenosina (ATP) y glucosa no varían significativamente. Una verdadera disminución de la demanda metabólica de oxígeno del cerebro solo se logra mediante la hipotermia.

Tras la administración de barbitúricos durante la inducción, la presión intraocular disminuye aproximadamente un 40 %. Esto hace que su uso sea seguro en todas las intervenciones oftalmológicas. El uso de suxametonio restablece la presión intraocular a su nivel inicial o incluso la supera.

Los barbitúricos reducen el metabolismo basal, lo que provoca pérdida de calor por vasodilatación. La disminución de la temperatura corporal y la alteración de la termorregulación pueden ir acompañadas de escalofríos posoperatorios.

Efectos de los barbitúricos en el sistema respiratorio

Los efectos de los fármacos dependen de la dosis, la velocidad de administración y la calidad de la premedicación. Al igual que otros anestésicos, los barbitúricos disminuyen la sensibilidad del centro respiratorio a los estimulantes naturales de su actividad: el CO₂ y el O₂. Como resultado de esta depresión central, la profundidad y la frecuencia respiratoria (FR) disminuyen hasta llegar a la apnea. La normalización de los parámetros ventilatorios ocurre más rápidamente que la recuperación de la respuesta del centro respiratorio a la hipercapnia y la hipoxemia. La tos, el hipo y las mioclonías dificultan la ventilación pulmonar.

El pronunciado efecto vagotónico de los barbitúricos puede, en algunos casos, causar hipersecreción mucosa. Es posible que se presenten laringoespasmo y broncoespasmo. Estas complicaciones suelen ocurrir al colocar una vía aérea (tubo de intubación, mascarilla laríngea) bajo anestesia superficial. Cabe destacar que, durante la inducción con barbitúricos, la supresión de los reflejos laríngeos es menor que tras la administración de dosis equivalentes de propofol. Los barbitúricos suprimen el mecanismo protector de la depuración mucociliar del árbol traqueobronquial (TBT).

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Efectos sobre el tracto gastrointestinal, el hígado y los riñones.

La inducción de la anestesia con barbitúricos no afecta significativamente el hígado ni el tracto gastrointestinal en pacientes sanos. Los barbitúricos, al aumentar la actividad del nervio vago, incrementan la secreción de saliva y moco en el tracto gastrointestinal. El hexobarbital suprime la actividad motora intestinal. Cuando se administra en ayunas, las náuseas y los vómitos son poco frecuentes.

Al disminuir la presión arterial sistémica, los barbitúricos pueden reducir el flujo sanguíneo renal, la filtración glomerular y la secreción tubular. Una terapia de infusión adecuada y la corrección de la hipotensión previenen efectos clínicamente significativos de los barbitúricos en los riñones.

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Efecto sobre la respuesta endocrina

El tiopental sódico reduce las concentraciones plasmáticas de cortisol. Sin embargo, a diferencia del etomidato, no previene la estimulación adrenocortical como resultado del estrés quirúrgico. Los pacientes con mixedema muestran mayor sensibilidad al tiopental sódico.

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Efecto sobre la transmisión neuromuscular

Los barbitúricos no afectan la unión neuromuscular ni causan relajación muscular. En dosis altas, reducen la sensibilidad de la membrana postsináptica de la sinapsis neuromuscular a la acción de la acetilcolina y reducen el tono muscular esquelético.

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Tolerancia

Los barbitúricos pueden inducir enzimas microsomales hepáticas implicadas en su propio metabolismo. Esta autoinducción es un posible mecanismo para el desarrollo de tolerancia a ellos. Sin embargo, la tolerancia aguda a los barbitúricos es más rápida que la inducción enzimática. La tolerancia máxima multiplica por seis la necesidad de fármacos. La tolerancia al efecto sedante de los barbitúricos se desarrolla más rápidamente y es más pronunciada que a su efecto anticonvulsivo.

No se puede descartar la tolerancia cruzada a los fármacos sedantes-hipnóticos. Esto debe tenerse en cuenta en relación con el conocido abuso urbano de estos fármacos y la prevalencia de la politoxicomanía.

Farmacocinética

Como ácidos débiles, los barbitúricos se absorben muy rápidamente en el estómago y el intestino delgado. Las sales de sodio se absorben más rápido que los ácidos libres como el barbital y el fenobarbital.

El barbamil, el hexobarbital, el metohexital y el tiopental sódico pueden administrarse por vía intramuscular. El barbital también puede administrarse por vía rectal en forma de enemas (preferiblemente en niños). El metohexital, el tiopental sódico y el hexobarbital también pueden administrarse por vía rectal en una solución al 5 %; su inicio de acción es más lento.

La principal vía de administración de los barbitúricos es la intravenosa. La velocidad y la completa penetración del fármaco a través de la barrera hematoencefálica (BHE) están determinadas por sus características fisicoquímicas. Los fármacos con menor tamaño molecular, mayor liposolubilidad y menor grado de unión a las proteínas plasmáticas presentan mayor capacidad de penetración.

La liposolubilidad de los barbitúricos está determinada casi en su totalidad por la liposolubilidad de la porción no ionizada (no disociada) del fármaco. El grado de disociación depende de su capacidad para formar iones en un medio acuoso y del pH de este. Los barbitúricos son ácidos débiles con una constante de disociación (pKa) ligeramente superior a 7. Esto significa que, a valores fisiológicos de pH sanguíneo, aproximadamente la mitad del fármaco se encuentra en estado no ionizado. En la acidosis, la capacidad de los ácidos débiles para disociarse disminuye, lo que significa que la forma no ionizada del fármaco aumenta, es decir, la forma en que el fármaco puede penetrar la BHE y ejercer un efecto anestésico. Sin embargo, no todo el fármaco no ionizado penetra en el SNC. Una parte se une a las proteínas plasmáticas; este complejo, debido a su gran tamaño, pierde la capacidad de atravesar las barreras tisulares. Por lo tanto, una disminución de la disociación y un aumento simultáneo de la unión a las proteínas plasmáticas son procesos que se contrarrestan.

Debido a la presencia de un átomo de azufre, los tiobarbitúricos se unen con mayor fuerza a las proteínas que los oxibarbitúricos. Las afecciones que disminuyen la unión de los fármacos a las proteínas (cirrosis hepática, uremia en recién nacidos) pueden causar una mayor sensibilidad a los barbitúricos.

La distribución de los barbitúricos está determinada por su liposolubilidad y el flujo sanguíneo tisular. Los tiobarbitúricos y el metohexital son fácilmente solubles en grasas, por lo que su efecto sobre el sistema nervioso central comienza muy rápidamente, aproximadamente en un ciclo circulatorio entre el antebrazo y el cerebro. En poco tiempo, la concentración de fármacos en la sangre y el cerebro se equilibra, tras lo cual se produce una redistribución intensiva a otros tejidos (Vdss - volumen de distribución en estado de equilibrio), lo que determina una disminución de la concentración de fármacos en el sistema nervioso central y un cese rápido del efecto tras un solo bolo. Debido a que, con la hipovolemia, el suministro de sangre al cerebro no se reduce tanto como al músculo y al tejido adiposo, la concentración de barbitúricos en la cámara central (plasma sanguíneo, cerebro) aumenta, lo que provoca un mayor grado de depresión cerebral y cardiovascular.

El tiopental sódico y otros barbitúricos se acumulan fácilmente en el tejido adiposo, pero este proceso se desarrolla lentamente debido a la mala perfusión del mismo. Con la administración repetida o la infusión prolongada, el tejido muscular y adiposo se saturan en gran medida con el fármaco, y su retorno a la sangre se retrasa. El fin del efecto del fármaco depende de la lenta absorción del fármaco por el tejido adiposo y de su depuración. Esto conlleva un aumento significativo de la vida media, es decir, el tiempo necesario para reducir la concentración plasmática del fármaco a la mitad. La presencia de grandes depósitos de grasa contribuye a prolongar el efecto de los barbitúricos.

Dado que los barbitúricos son ácidos débiles, la acidosis aumentará su fracción no ionizada, que es más liposoluble que la ionizada y, por lo tanto, penetra la barrera hematoencefálica con mayor rapidez. Por lo tanto, la acidosis aumenta el efecto de los barbitúricos y la alcalosis lo disminuye. Sin embargo, los cambios respiratorios en el pH sanguíneo, a diferencia de los cambios metabólicos, no se acompañan de cambios tan significativos en el grado de ionización ni en la capacidad de los fármacos para penetrar la barrera hematoencefálica.

Los oxibarbitúricos se metabolizan únicamente en el retículo endoplasmático de los hepatocitos, mientras que los tiobarbitúricos se metabolizan en cierta medida fuera del hígado (probablemente en los riñones y el SNC). Los barbitúricos sufren oxidación de las cadenas laterales en el quinto átomo de carbono. Los alcoholes, ácidos y cetonas resultantes suelen ser inactivos. La oxidación es mucho más lenta que la redistribución tisular.

Mediante la oxidación de la cadena lateral en C5, la desulfuración de la posición C2 y la apertura hidrolítica del anillo barbitúrico, el tiopental sódico se metaboliza a hidroxitiopental y derivados inestables del ácido carboxílico. A dosis altas, puede producirse la desulfuración para formar pentobarbital. La tasa de metabolismo del tiopental sódico tras una sola administración es del 12-16 % por hora.

El metohexital se metaboliza por desmetilación y oxidación. Se degrada más rápidamente que el tiopental sódico debido a su menor liposolubilidad y mayor disponibilidad metabólica. La oxidación de la cadena lateral produce hidrometohexital inactivo. La unión a proteínas de ambos fármacos es bastante significativa, pero el aclaramiento del tiopental sódico es menor debido a un menor grado de extracción hepática. Dado que T1/2p es directamente proporcional al volumen de distribución e inversamente proporcional al aclaramiento, la diferencia en T1/2(3 entre el tiopental sódico y el metohexital está asociada con la velocidad de su eliminación. A pesar de la diferencia de tres veces en el aclaramiento, el factor principal en la terminación del efecto de la dosis de inducción de cada uno de los fármacos es el proceso de redistribución. Menos del 10% de estos barbitúricos permanecen en el cerebro 30 minutos después de la administración. Aproximadamente 15 minutos después, sus concentraciones en los músculos se equilibran y, después de 30 minutos, su contenido en el tejido adiposo continúa aumentando, alcanzando un máximo después de 2,5 horas. La recuperación completa de las funciones psicomotoras está determinada por la tasa metabólica y ocurre más rápidamente después de la administración de metohexital que de tiopental sódico. Además, el aclaramiento hepático del metohexital, en comparación con el tiopental sódico, depende más del flujo sanguíneo sistémico y hepático. La farmacocinética del hexobarbital es cercana a la del sodio. tiopental.

La depuración hepática de barbitúricos puede verse afectada por la disfunción hepática debida a enfermedades o la edad, y por la inhibición de la actividad enzimática microsomal, pero no por el flujo sanguíneo hepático. La inducción de enzimas microsomales por factores externos, como el tabaquismo y la vida urbana, puede resultar en un aumento de la necesidad de barbitúricos.

Los barbitúricos (excepto el fenobarbital) se excretan inalterados en pequeñas cantidades (no más del 1%). Los glucurónidos hidrosolubles de sus metabolitos se excretan principalmente por vía renal mediante filtración glomerular. Por lo tanto, la disfunción renal no afecta significativamente la eliminación de barbitúricos. A pesar de que el volumen de distribución no varía con la edad, en ancianos y personas mayores la velocidad de transición del tiopental sódico del sector central al periférico es más lenta (aproximadamente un 30%) en comparación con adultos más jóvenes. Esta ralentización del aclaramiento intersectorial genera una mayor concentración del fármaco en el plasma y el cerebro, lo que proporciona un efecto anestésico más pronunciado en personas mayores.

La concentración plasmática de barbitúrico necesaria para inducir la pérdida de consciencia no varía con la edad. En niños, la unión a proteínas y el volumen de distribución del tiopental sódico no difieren de los de los adultos, pero la T½ es más corta debido a una depuración hepática más rápida. Por lo tanto, la recuperación de la consciencia en lactantes y niños es más rápida. Durante el embarazo, la T½ aumenta debido a una mejor unión a proteínas. La T½ se prolonga en pacientes obesos debido a una mayor distribución en los depósitos de grasa.

Contraindicaciones

Los barbitúricos están contraindicados en casos de intolerancia individual, enfermedades hepáticas y renales orgánicas con insuficiencia grave y porfiria familiar (incluida la porfiria latente). No pueden utilizarse en casos de shock, colapso o insuficiencia circulatoria grave.

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Dependencia de barbitúricos y síndrome de abstinencia

El uso prolongado de cualquier fármaco sedante-hipnótico puede causar dependencia física. La gravedad del síndrome dependerá de la dosis utilizada y de la velocidad de eliminación del fármaco específico.

La dependencia física de los barbitúricos está estrechamente relacionada con la tolerancia a ellos.

El síndrome de abstinencia a barbitúricos se asemeja a la abstinencia alcohólica (ansiedad, temblores, espasmos musculares, náuseas, vómitos, etc.). En este caso, las convulsiones son una manifestación bastante tardía. Los síntomas de abstinencia pueden aliviarse prescribiendo un barbitúrico de acción corta, clonidina o propranolol. La gravedad del síndrome de abstinencia depende de la velocidad de eliminación. Por lo tanto, los barbitúricos de eliminación lenta presentarán un cuadro clínico más leve y tardío. Sin embargo, la interrupción brusca de incluso pequeñas dosis de fenobarbital en el tratamiento de la epilepsia puede provocar convulsiones graves.

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Tolerabilidad y efectos secundarios

Los barbitúricos suelen tolerarse bien. La aparición de efectos secundarios y toxicidad se asocia principalmente a la sobredosis y a la administración de soluciones concentradas. Los efectos secundarios más comunes son la depresión dependiente de la dosis de la circulación sanguínea y la respiración, así como la excitación inicial del sistema nervioso central durante la inducción (un efecto paradójico). Menos frecuentes son el dolor tras la administración y las reacciones anafilácticas.

El efecto paradójico de los barbitúricos se desarrolla cuando se suprimen los efectos inhibidores del sistema nervioso central y se manifiesta por una leve excitación en forma de hipertonía muscular, temblor o fasciculaciones, así como tos e hipo. La gravedad de estos síntomas es mayor con metohexital que con tiopental sódico, especialmente si la dosis del primero supera los 1,5 mg/kg. La excitación se elimina al profundizar la anestesia. Además, los efectos excitatorios se minimizan con la administración preliminar de atropina u opioides y se intensifican tras la premedicación con escopolamina o fenotiazinas.

Una sobredosis de barbitúricos se manifiesta por un aumento de los síntomas de depresión de la consciencia, que puede llegar al coma, y se acompaña de depresión circulatoria y respiratoria. Los barbitúricos no tienen antagonistas farmacológicos específicos para el tratamiento de la sobredosis. La naloxona y sus análogos no eliminan sus efectos. Se utilizaron analépticos (bemegrida, etimizol) como antídoto contra los barbitúricos, pero posteriormente se demostró que la probabilidad de que se produzcan los efectos indeseables que causan supera su utilidad. En particular, además del efecto de "despertar" y la estimulación del centro respiratorio, la bemegrida estimula el centro vasomotor y tiene actividad convulsiva. El etimizol estimula la hemodinámica en menor medida, no tiene actividad convulsiva, pero carece de actividad de "despertar" e incluso potencia el efecto de los anestésicos.

Las reacciones alérgicas a los oxibarbitúricos son poco frecuentes y pueden incluir picazón y una erupción urticarial transitoria en la parte superior del tórax, el cuello y la cara. Tras la inducción con tiobarbitúricos, las reacciones alérgicas son más frecuentes e incluyen urticaria, edema facial, broncoespasmo y shock. Además de las reacciones anafilácticas, se producen reacciones anafilactoides, aunque con menor frecuencia. A diferencia de los oxibarbitúricos, el tiopental sódico y, en especial, el tiamilal causan una liberación de histamina dependiente de la dosis (hasta un 20 %), pero esto rara vez tiene relevancia clínica. En la mayoría de los casos, los pacientes tienen antecedentes de alergias.

Las reacciones alérgicas graves a los barbitúricos son poco frecuentes (1 de cada 30.000 pacientes), pero se asocian con una alta mortalidad. Por lo tanto, el tratamiento debe ser enérgico e incluir epinefrina (1 ml a una dilución de 1:10.000), infusión de líquidos y teofilina para aliviar el broncoespasmo.

Curiosamente, aproximadamente un tercio de los pacientes adultos de ambos sexos (especialmente los más jóvenes) refieren un olor y sabor a cebolla o ajo al inyectarse tiopental sódico. Los barbitúricos generalmente son indoloros cuando se inyectan en las venas grandes del antebrazo. Sin embargo, cuando se inyectan en las venas pequeñas del dorso de la mano o la muñeca, la incidencia de dolor con metohexital es aproximadamente el doble que con tiopental sódico. El riesgo de trombosis venosa es mayor con soluciones concentradas.

La inyección intraarterial o subcutánea accidental de barbitúricos es de suma importancia. Si se inyecta una solución de oxibarbitúricos al 1% por vía intraarterial o subcutánea, puede observarse una molestia local moderada sin consecuencias indeseables. Sin embargo, si se inyectan soluciones más concentradas o tiobarbitúricos extravasalmente, puede producirse dolor, hinchazón y enrojecimiento de los tejidos en el lugar de la inyección, así como necrosis generalizada. La gravedad de estos síntomas depende de la concentración y la cantidad total del fármaco inyectado. La inyección intraarterial errónea de soluciones concentradas de tiobarbitúricos causa un espasmo arterial intenso. Esto se acompaña inmediatamente de un intenso dolor urente desde el lugar de la inyección hasta los dedos, que puede persistir durante horas, así como palidez. Bajo anestesia, puede observarse cianosis localizada y oscurecimiento de la extremidad. Posteriormente, puede observarse hiperestesia, hinchazón y movilidad limitada. Las manifestaciones anteriores caracterizan la endarteritis química con daño profundo desde el endotelio hasta la capa muscular.

En los casos más graves, se produce trombosis, gangrena de la extremidad y daño nervioso. Para detener el espasmo vascular y diluir el barbitúrico, se inyecta papaverina (40-80 mg en 10-20 ml de solución fisiológica) o 5-10 ml de solución de lidocaína al 1% en la arteria. El bloqueo simpático (del ganglio estrellado o del plexo braquial) también puede reducir el espasmo. La presencia de pulso periférico no descarta el desarrollo de trombosis. La administración intraarterial de heparina y glucocorticoides (GCS), seguida de su administración sistémica, puede ayudar a prevenir la trombosis.

Con la administración prolongada, los barbitúricos estimulan un aumento en el nivel de enzimas microsomales hepáticas. Esto es claramente evidente al prescribir dosis de mantenimiento y es más pronunciado al usar fenobarbital. También se estimulan las enzimas mitocondriales. Como resultado de la activación de la 5-aminolevulinato sintetasa, se acelera la formación de porfirina y hemo, lo que puede exacerbar la evolución de la porfiria intermitente o familiar.

Los barbitúricos, especialmente en dosis altas, inhiben la función de los neutrófilos (quimiotaxis, fagocitosis, etc.). Esto provoca un debilitamiento de la inmunidad celular inespecífica y del mecanismo antibacteriano protector.

No existen datos sobre los efectos carcinógenos ni mutagénicos de los barbitúricos. No se han establecido efectos adversos sobre la función reproductiva.

Interacción

El grado de depresión del SNC cuando se utilizan barbitúricos aumenta con el uso combinado de otros depresores, como etanol, antihistamínicos, inhibidores de la MAO, isoniazida, etc. La coadministración con teofilina reduce la profundidad y la duración del efecto del tiopental sódico.

Por el contrario, con el uso prolongado, los barbitúricos inducen la actividad de las enzimas microsomales hepáticas y afectan la cinética de los fármacos metabolizados mediante el sistema del citocromo P450. Así, aceleran el metabolismo del halotano, los anticoagulantes orales, la fenitoína, la digoxina, los fármacos que contienen propilenglicol, los corticosteroides, la vitamina K y los ácidos biliares, pero ralentizan la biotransformación de los antidepresivos tricíclicos.

Combinaciones favorables

Los barbitúricos se utilizan generalmente para inducir la anestesia. Cualquier otro anestésico intravenoso o inhalatorio puede utilizarse para mantener la anestesia. Los barbitúricos, al combinarse con BD u opioides, reducen mutuamente la necesidad de cada fármaco por separado. También se combinan bien con relajantes musculares.

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Combinaciones que requieren atención especial

El uso combinado de otros anestésicos y opioides con barbitúricos para la inducción aumenta el grado de depresión circulatoria y la probabilidad de apnea. Esto debe tenerse en cuenta en pacientes debilitados, agotados, ancianos, con hipovolemia y enfermedades cardiovasculares concomitantes. Los efectos hemodinámicos de los barbitúricos se potencian significativamente por la acción del propranolol. Los fármacos de contraste radiológico y las sulfonamidas, al desplazar a los barbitúricos de su enlace con las proteínas plasmáticas, aumentan la proporción de la fracción libre de fármacos, potenciando así sus efectos.

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Combinaciones indeseables

El uso combinado de barbitúricos con fármacos con un efecto hemodinámico similar (p. ej., propofol) es inapropiado. El tiopental sódico no debe mezclarse con soluciones ácidas de otros fármacos, ya que esto puede provocar precipitación (p. ej., con suxametonio, atropina, ketamina, yoduros).

Precauciones

Al igual que todos los demás anestésicos, los barbitúricos no deben ser utilizados por personas sin formación ni capacidad para proporcionar soporte ventilatorio y controlar los cambios cardiovasculares. Al trabajar con barbitúricos, deben tenerse en cuenta los siguientes factores:

• Edad de los pacientes. Los pacientes ancianos y seniles son más sensibles a los barbitúricos debido a una redistribución intersectorial más lenta. Además, las reacciones excitatorias paradójicas asociadas al uso de barbitúricos son más frecuentes en los ancianos. En niños, la recuperación tras dosis altas o repetidas de tiopental sódico puede ser más rápida que en adultos. En lactantes menores de un año, la recuperación tras el uso de metohexital es más rápida que tras el tiopental sódico.
• Duración de la intervención. En caso de administraciones repetidas o infusiones prolongadas, debe tenerse en cuenta el efecto acumulativo de todos los barbitúricos, incluido el metohexital.
• Enfermedades cardiovasculares concomitantes. Los barbitúricos deben usarse con precaución en pacientes para quienes un aumento en la frecuencia cardíaca o una disminución en la precarga es indeseable (por ejemplo, en hipovolemia, pericarditis constrictiva, taponamiento cardíaco, estenosis valvular, insuficiencia cardíaca congestiva, isquemia miocárdica, bloqueos, simpaticotonía inicial). En pacientes con hipertensión arterial, la hipotensión es más pronunciada que en pacientes normotensos, independientemente de la terapia básica. Con un barorreflejo reducido en el contexto de tomar betabloqueantes o fármacos antihipertensivos de acción central, el efecto será más pronunciado. Reducir la velocidad de administración de la dosis de inducción no optimiza la situación. El hexobarbital estimula el nervio vago, por lo tanto, cuando se usa, se aconseja la administración profiláctica de anticolinérgicos M;
• Enfermedades respiratorias concomitantes. El tiopental sódico y el metohexital se consideran seguros para pacientes con asma bronquial, aunque, a diferencia de la ketamina, no causan broncodilatación. Sin embargo, los barbitúricos deben usarse con precaución en pacientes con asma bronquial y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
• Enfermedades hepáticas concomitantes. Los barbitúricos se metabolizan principalmente en el hígado, por lo que no se recomienda su uso en casos de disfunción hepática grave. El tiopental sódico también puede reducir el flujo sanguíneo hepático. La hipoproteinemia en el contexto de enfermedades hepáticas provoca un aumento de la fracción libre y un mayor efecto del fármaco. Por lo tanto, en pacientes con cirrosis hepática, los barbitúricos deben administrarse más lentamente, en dosis reducidas entre un 25 y un 50 %. En pacientes con insuficiencia hepática, la duración del efecto puede ser mayor.
• Enfermedades renales concomitantes. La hipoalbuminemia en el contexto de uremia causa una menor unión a proteínas y una mayor sensibilidad a los fármacos. Las enfermedades renales concomitantes afectan la eliminación del hexametonio.
• Alivio del dolor durante el parto, efecto sobre el feto. El tiopental sódico no altera el tono del útero gestante. Los barbitúricos atraviesan la barrera placentaria y su efecto sobre el feto depende de la dosis administrada. En una dosis de inducción de 6 mg/kg durante la cesárea, el tiopental sódico no tiene efectos nocivos sobre el feto. Sin embargo, a una dosis de 8 mg/kg, se suprime la actividad fetal. La limitada entrada de barbitúricos al cerebro fetal se explica por su rápida distribución en el cuerpo materno, la circulación placentaria, la depuración hepática del feto y la dilución de los fármacos en la sangre fetal. El uso de tiopental sódico se considera seguro para el feto si se retira dentro de los 10 minutos posteriores a la inducción. La T½ del tiopental sódico en neonatos tras la administración a la madre durante la cesárea oscila entre 11 y 43 horas. El uso de tiopental sódico se acompaña de una menor depresión de la función del sistema nervioso central en neonatos que la inducción con midazolam, pero mayor que con el uso de ketamina; el volumen de distribución del tiopental sódico cambia ya entre la semana 7 y la 13 de gestación, y a pesar del aumento del volumen sistólico, la necesidad de barbitúricos en mujeres embarazadas disminuye aproximadamente un 20 %. El uso de barbitúricos en madres lactantes requiere precaución.
• Patología intracraneal. Los barbitúricos se utilizan ampliamente en neurocirugía y neuroanestesiología debido a sus efectos beneficiosos sobre la MC, la PPC, la PMOa, la PIC y su actividad anticonvulsiva. El metohexital no debe utilizarse en pacientes con epilepsia.
• Anestesia ambulatoria. Tras una dosis única en bolo de metohexital, el despertar se produce más rápidamente que tras la administración de tiopental sódico. A pesar de ello, la recuperación de las pruebas psicofisiológicas y del patrón electroencefalográfico con metohexital es más lenta que con tiopental sódico. Por ello, se recomienda a los pacientes que no conduzcan durante 24 horas después de la anestesia general.

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