Benzodiacepinas

El término "benzodiazepinas" refleja la afiliación química con fármacos con estructura 5-aril-1,4-benzodiazepina, resultante de la combinación de un anillo de benceno para formar una diazepina de siete miembros. Diversas benzodiazepinas han encontrado una amplia aplicación en medicina. Tres fármacos han sido ampliamente estudiados y son los más utilizados en anestesiología en todos los países: midazolam, diazepam y lorazepam.

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Benzodiazepinas: lugar en la terapia

En anestesiología clínica y cuidados intensivos, las benzodiazepinas se utilizan para la premedicación, la inducción de la anestesia, su mantenimiento, con el fin de sedación durante intervenciones con anestesia regional y local, durante diversos procedimientos diagnósticos (por ejemplo, endoscopia, cirugía endovascular) y sedación en unidades de cuidados intensivos.

Como componente de la premedicación, las benzodiazepinas prácticamente han sustituido a los barbitúricos y neurolépticos debido a su menor incidencia de efectos adversos. Para ello, el medicamento se prescribe por vía oral o intramuscular. El midazolam se distingue por su administración rectal (una ventaja en niños); además, no solo se puede administrar por vía oral en comprimidos, sino también en solución inyectable. Los efectos ansiolíticos y sedantes son más pronunciados y se manifiestan con mayor rapidez con el midazolam. Con el lorazepam, la aparición de sus efectos es más lenta. Cabe destacar que 10 mg de diazepam equivalen a 1-2 mg de lorazepam o 3-5 mg de midazolam.

Las benzodiazepinas se utilizan ampliamente para proporcionar sedación consciente durante la anestesia regional y local. Entre sus propiedades más deseables se incluyen la ansiolisis, la amnesia y el aumento del umbral convulsivo de los anestésicos locales. La dosis de las benzodiazepinas debe ajustarse para lograr una sedación adecuada o evitar la disartria. Esto se logra administrando una dosis de carga seguida de inyecciones en bolo repetidas o una infusión continua. No siempre existe una correspondencia entre el nivel de sedación y la amnesia (apariencia de vigilia y falta de recuerdo) causada por todas las benzodiazepinas. Sin embargo, la duración de la amnesia es especialmente impredecible con el lorazepam.

En general, entre otros fármacos sedantes-hipnóticos, las benzodiazepinas proporcionan el mejor grado de sedación y amnesia.

En la UCI, las benzodiazepinas se utilizan para lograr sedación consciente y sedación profunda para sincronizar la respiración del paciente con el ventilador. También se utilizan para prevenir y tratar las convulsiones y el delirio.

El rápido inicio del efecto y la ausencia de complicaciones venosas hacen que el midazolam sea preferible a otras benzodiazepinas para la inducción de la anestesia general. Sin embargo, en cuanto a la rapidez de instauración del sueño, el midazolam es inferior a hipnóticos de otros grupos, como el tiopental sódico y el propofol. La velocidad de acción de las benzodiazepinas se ve afectada por la dosis utilizada, la velocidad de administración, la calidad de la premedicación, la edad y el estado físico general, así como la combinación con otros fármacos. Habitualmente, la dosis de inducción se reduce en un 20 % o más en pacientes mayores de 55 años y en pacientes con alto riesgo de complicaciones (clase III y superior de la ASA [Asociación Americana de Anestesiólogos]). Una combinación racional de dos o más anestésicos (coinducción) reduce la cantidad de cada fármaco administrado. En intervenciones a corto plazo, la administración de dosis de inducción de benzodiazepinas no está totalmente justificada, ya que prolonga el tiempo de despertar.

En algunos casos, las benzodiazepinas pueden proteger el cerebro de la hipoxia y se utilizan en estados críticos. El midazolam muestra la mayor eficacia en este caso, aunque es inferior a la de los barbitúricos.

El flumazenil, antagonista de los receptores de benzodiazepinas, se utiliza en anestesiología con fines terapéuticos para eliminar los efectos de los agonistas de los receptores de benzodiazepinas tras intervenciones quirúrgicas y procedimientos diagnósticos. En este caso, elimina el sueño, la sedación y la depresión respiratoria de forma más activa que la amnesia. El fármaco debe administrarse por vía intravenosa mediante titulación de la dosis hasta alcanzar el efecto deseado. Es importante tener en cuenta que las benzodiazepinas más potentes requieren dosis mayores. Además, debido a la probabilidad de resedación, las benzodiazepinas de acción prolongada pueden requerir dosis repetidas o infusión de flumazenil. El uso de flumazenil para neutralizar los efectos de la BD no justifica que los pacientes conduzcan.

Otro uso del flumazenil es diagnóstico. Se administra para el diagnóstico diferencial de una posible intoxicación por benzodiazepinas. En este caso, si el grado de sedación no disminuye, lo más probable es que existan otras causas de depresión del SNC.

Al realizar una sedación prolongada con benzodiazepinas, se puede utilizar flumazenil para crear una "ventana diagnóstica".

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Mecanismo de acción y efectos farmacológicos

Las benzodiazepinas poseen numerosas propiedades deseables para los anestesiólogos. A nivel del sistema nervioso central, poseen diversos efectos farmacológicos, entre los que destacan los sedantes, ansiolíticos (reducen la ansiedad), hipnóticos, anticonvulsivos, relajantes musculares y amnésicos (amnesia anterógrada).

Las benzodiazepinas ejercen todos sus efectos farmacológicos al facilitar la acción del GABA, el principal neurotransmisor inhibidor del SNC, que contrarresta el efecto de los neurotransmisores activadores. El descubrimiento del receptor de benzodiazepinas en la década de 1970 explicó en gran medida el mecanismo de acción de las benzodiazepinas en el SNC. Uno de los dos receptores GABA, el complejo pentamétrico del receptor GABA, es una gran macromolécula y contiene subdivisiones proteicas (alfa, beta y gamma) que incluyen varios sitios de unión de ligandos para GABA, benzodiazepinas, barbitúricos y alcohol. Se han descubierto varias subunidades diferentes del mismo tipo (seis a diferentes, cuatro beta y tres gamma) con diferentes capacidades para formar un canal de cloruro. La estructura de los receptores en diferentes partes del SNC puede ser diferente (p. ej., alfa1, beta y gamma2 o alfa3, beta1 y gamma2), lo que determina diferentes propiedades farmacológicas. Para tener afinidad con el BD, el receptor debe tener una subunidad γ2. Existe cierta correspondencia estructural entre el receptor GABAA y el receptor nicotínico de acetilcolina.

Al unirse a sitios específicos del complejo receptor GABAA, ubicado en la membrana subsináptica de la neurona efectora, las benzodiazepinas fortalecen la conexión del receptor con el GABA, lo que aumenta la apertura de canales para los iones cloruro. Una mayor penetración de iones cloruro en la célula provoca la hiperpolarización de la membrana postsináptica y la resistencia de las neuronas a la excitación. A diferencia de los barbitúricos, que aumentan la duración de la apertura de los canales iónicos, las benzodiazepinas aumentan su frecuencia.

El efecto de las benzodiazepinas depende en gran medida de la dosis del fármaco utilizado. El orden de aparición de los efectos principales es el siguiente: efecto anticonvulsivo, efecto ansiolítico, sedación leve, disminución de la concentración, inhibición intelectual, amnesia, sedación profunda, relajación y sueño. Se supone que una unión del 20% al receptor de benzodiazepinas produce ansiolisis, la captura del 30-50% del receptor se acompaña de sedación y se requiere una estimulación de más del 60% del receptor para desactivar la consciencia. Es posible que la diferencia en los efectos de las benzodiazepinas sobre el SNC se asocie con el efecto sobre diferentes subtipos de receptores o sobre un número diferente de receptores ocupados.

También es posible que los efectos ansiolíticos, anticonvulsivos y relajantes musculares se realicen a través del receptor GABAA, y que el efecto hipnótico esté mediado por la modificación del flujo de iones de calcio a través de canales dependientes del potencial. El sueño es casi fisiológico, con sus fases electroencefalográficas características.

La mayor densidad de receptores de benzodiazepinas se encuentra en la corteza cerebral, el hipotálamo, el cerebelo, el hipocampo, el bulbo olfatorio, la sustancia negra y el colículo inferior; la menor densidad se encuentra en el cuerpo estriado, la parte inferior del tronco encefálico y la médula espinal. El grado de modulación del receptor GABA es limitado (el llamado "efecto marginal" de las benzodiazepinas en relación con la depresión del SNC), lo que determina la alta seguridad del uso de BD. La localización predominante de los receptores GABA en el SNC determina los efectos mínimos de los fármacos fuera de él (efectos circulatorios mínimos).

Existen tres tipos de ligandos que actúan sobre el receptor de benzodiazepina: agonistas, antagonistas y agonistas inversos. La acción de los agonistas (p. ej., diazepam) se describió anteriormente. Los agonistas y antagonistas se unen a los mismos sitios (o a sitios superpuestos) en el receptor, formando diversos enlaces reversibles con él. Los antagonistas (p. ej., flumazenil) ocupan el receptor, pero no tienen actividad propia y, por lo tanto, bloquean la acción tanto de los agonistas como de los agonistas inversos. Los agonistas inversos (p. ej., betacarbolinas) reducen el efecto inhibidor del GABA, lo que provoca ansiedad y convulsiones. También existen agonistas endógenos con propiedades similares a las de las benzodiazepinas.

La potencia de las benzodiazepinas varía para cada acción farmacológica, dependiendo de la afinidad, la estereoespecificidad y la intensidad de su unión al receptor. La potencia del ligando está determinada por su afinidad por el receptor de benzodiazepina, y la duración del efecto está determinada por la velocidad de eliminación del fármaco del receptor. El orden de potencia de la acción hipnótica de las benzodiazepinas es lorazepam > midazolam > flunitrazepam > diazepam.

La mayoría de las benzodiazepinas, a diferencia de otros agentes sedantes-hipnóticos, tienen un antagonista específico del receptor: el flumazenil. Pertenece al grupo de las imidobenzodiazepinas. Con una estructura similar a la de las principales benzodiazepinas, el grupo fenilo del flumazenil está sustituido por un grupo carbonilo.

Como antagonista competitivo, el flumazenil no desplaza al agonista del receptor, sino que lo ocupa en el momento en que este se separa. Dado que el periodo de unión ligando-receptor puede durar varios segundos, se produce una renovación dinámica de la unión con el agonista o antagonista. El receptor es ocupado por el ligando con mayor afinidad y mayor concentración. La afinidad del flumazenil por el receptor de benzodiazepinas es extremadamente alta y supera la de los agonistas, especialmente el diazepam. La concentración del fármaco en la zona receptora depende de la dosis utilizada y de su velocidad de eliminación.

Efecto sobre el flujo sanguíneo cerebral

El grado de reducción de la CM, la PMO metabólica y la reducción de la presión intracraneal dependen de la dosis de benzodiazepina y son inferiores a los de los barbitúricos. A pesar de un ligero aumento de la PaCO₂, las benzodiazepinas en dosis de inducción causan una disminución de la CM, pero la relación entre la CM y la PMO₂ no se modifica.

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Imagen electroencefalográfica

El patrón electroencefalográfico durante la anestesia con benzodiazepinas se caracteriza por la aparición de actividad beta rítmica. No se observa tolerancia a los efectos de las benzodiazepinas en el EEG. A diferencia de los barbitúricos y el propofol, el midazolam no produce un EEG isoeléctrico.

Cuando se administra BD, la amplitud de los PESS corticales disminuye, la latencia del potencial temprano se acorta y la latencia máxima se alarga. El midazolam también disminuye la amplitud de los picos de los PESS de latencia media del cerebro. Otros criterios para la profundidad de la anestesia con benzodiazepinas pueden ser el registro del BIS y el índice ARX de la AAI™ (una versión mejorada del procesamiento de PESS).

Las benzodiazepinas rara vez causan náuseas y vómitos. El efecto antiemético que algunos autores les atribuyen es escaso y probablemente se deba a su efecto sedante.

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Efecto sobre el sistema cardiovascular

Cuando se usan solas, las benzodiazepinas tienen un efecto moderado sobre el sistema cardiovascular. Tanto en sujetos sanos como en pacientes con cardiopatías, el cambio hemodinámico predominante es una ligera disminución de la presión arterial debido a una disminución de la resistencia vascular periférica total. La frecuencia cardíaca, el gasto cardíaco y la presión de llenado ventricular se alteran en menor medida.

Además, una vez que el fármaco alcanza el equilibrio plasmático, no se observa una mayor reducción de la presión arterial. Se supone que este efecto relativamente leve sobre la hemodinámica se asocia con la preservación de los mecanismos reflejos protectores, aunque el barorreflejo se modifica. El efecto sobre la presión arterial depende de la dosis del fármaco y es más pronunciado con midazolam. Sin embargo, incluso en dosis altas y en pacientes sometidos a cirugía cardíaca, la hipotensión no es excesiva. Al reducir la precarga y la poscarga en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, las benzodiazepinas pueden incluso aumentar el gasto cardíaco.

La situación cambia cuando se combinan benzodiazepinas con opioides. En este caso, la disminución de la presión arterial es más significativa que con cada fármaco, debido al pronunciado efecto aditivo. Es posible que dicha sinergia se deba a una disminución del tono del sistema nervioso simpático. Se observa una depresión hemodinámica más significativa en pacientes con hipovolemia.

Las benzodiazepinas tienen propiedades analgésicas menores y no previenen la reacción a manipulaciones traumáticas, en particular a la intubación traqueal. El uso adicional de opioides está más justificado en estas etapas.

Efecto sobre el sistema respiratorio

Las benzodiazepinas tienen un efecto central sobre la respiración y, como la mayoría de los anestésicos intravenosos, aumentan el umbral de dióxido de carbono para la estimulación del centro respiratorio. El resultado es una disminución del volumen corriente (VT) y del volumen respiratorio minuto (VM). La tasa de desarrollo de depresión respiratoria y su grado de gravedad son mayores con midazolam. Además, una administración más rápida del fármaco conduce a un desarrollo más rápido de depresión respiratoria. Esta depresión respiratoria es más pronunciada y dura más en pacientes con EPOC. El lorazepam deprime la respiración en menor medida que el midazolam y el diazepam, pero en combinación con opioides, todas las benzodiazepinas tienen un efecto depresor sinérgico sobre el sistema respiratorio. Las benzodiazepinas suprimen el reflejo de deglución y la actividad refleja del tracto respiratorio superior. Al igual que otros hipnóticos, las benzodiazepinas pueden causar paro respiratorio. La probabilidad de apnea depende de la dosis de benzodiazepina utilizada y de la combinación con otros fármacos (opioides). Además, la frecuencia y la gravedad de la depresión respiratoria aumentan en enfermedades debilitantes y en pacientes de edad avanzada. Existe evidencia de un ligero efecto sinérgico sobre la respiración entre el midazolam y los anestésicos locales administrados por vía subaracnoidea.

Efecto sobre el tracto gastrointestinal

Las benzodiazepinas no tienen efectos adversos en el tracto gastrointestinal, ni por vía oral ni por vía rectal (midazolam). No inducen la actividad de las enzimas hepáticas.

Existe evidencia de disminución de la secreción nocturna de jugo gástrico y una motilidad intestinal más lenta al tomar diazepam y midazolam, pero estas manifestaciones son probables con el uso prolongado del fármaco. En casos raros, pueden presentarse náuseas, vómitos, hipo y sequedad bucal al tomar benzodiazepinas por vía oral.

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Efecto sobre la respuesta endocrina

Existe evidencia de que las benzodiazepinas reducen los niveles de catecolamina (cortisol). Esta propiedad no es la misma para todas las benzodiazepinas. Se cree que la mayor capacidad del alprazolam para suprimir la secreción de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y el cortisol contribuye a su marcada eficacia en el tratamiento de los síndromes depresivos.

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Efecto sobre la transmisión neuromuscular

Las benzodiazepinas no tienen un efecto directo sobre la transmisión neuromuscular. Su efecto relajante muscular se produce a nivel de las interneuronas de la médula espinal, no en la periferia. Sin embargo, la intensidad de la relajación muscular causada por las benzodiazepinas es insuficiente para realizar intervenciones quirúrgicas. Las benzodiazepinas no determinan el modo de administración de los relajantes, aunque pueden potenciar su efecto en cierta medida. En experimentos con animales, altas dosis de benzodiazepina suprimieron la conducción de impulsos a lo largo de la unión neuromuscular.

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Otros efectos

Las benzodiazepinas aumentan el umbral convulsivo primario (importante cuando se utilizan anestésicos locales) y pueden proteger hasta cierto punto al cerebro de la hipoxia.

Tolerancia

La administración prolongada de benzodiazepinas disminuye su eficacia. El mecanismo de desarrollo de la tolerancia no se comprende completamente, pero se sugiere que la exposición prolongada a las benzodiazepinas disminuye la unión al receptor GABAA. Esto explica la necesidad de usar dosis más altas de benzodiazepinas para anestesia en pacientes que las han tomado durante un tiempo prolongado.

La tolerancia marcada a las benzodiazepinas es típica de los drogadictos. Es previsible que se presente en pacientes con quemaduras que se someten a cambios frecuentes de vendaje bajo anestesia. En general, la tolerancia a las benzodiazepinas es menos probable que a los barbitúricos.

Farmacocinética

Según su tiempo de eliminación, las benzodiazepinas se dividen en tres grupos. Los fármacos con una T½ prolongada (> 24 h) incluyen clordiazepóxido, diazepam, medazepam, nitrazepam, fenazepam, flurazepam y alprazolam. El oxazepam, el lorazepam y el flunitrazepam tienen una T½ media (3 de 5 a 24 h). El midazolam, el triazolam y el temazepam tienen la T½ más corta (< 5 h).

Las benzodiazepinas se pueden administrar por vía oral, rectal, intramuscular o intravenosa.

Todas las benzodiazepinas son compuestos liposolubles. Al administrarse por vía oral en comprimidos, se absorben completa y eficazmente, principalmente en el duodeno. Su biodisponibilidad es del 70-90 %. El midazolam en solución inyectable se absorbe bien en el tracto gastrointestinal por vía oral, lo cual es importante en la práctica pediátrica. El midazolam se absorbe rápidamente al administrarse por vía rectal y alcanza su concentración plasmática máxima en 30 minutos. Su biodisponibilidad con esta vía de administración se acerca al 50 %.

Con excepción del lorazepam y el midazolam, la absorción de las benzodiazepinas del tejido muscular es incompleta y desigual y, debido a la necesidad de utilizar un disolvente, se asocia con el desarrollo de reacciones locales cuando se administran por vía intramuscular.

En la práctica de la anestesiología y la terapia intensiva, se prefiere la vía intravenosa para la administración de benzodiazepinas. El diazepam y el lorazepam son insolubles en agua. El propilenglicol se utiliza como disolvente, responsable de las reacciones locales durante la administración del fármaco. El anillo imidazol del midazolam le confiere estabilidad en solución, un metabolismo rápido, la máxima liposolubilidad y solubilidad en agua a pH bajo. El midazolam se prepara especialmente en un tampón ácido con un pH de 3,5, ya que la apertura del anillo imidazol depende del pH: a pH < 4, el anillo se abre y el fármaco es hidrosoluble; a pH > 4 (valores fisiológicos), el anillo se cierra y el fármaco se vuelve liposoluble. La hidrosolubilidad del midazolam no requiere el uso de un disolvente orgánico, que causa dolor cuando se administra por vía intravenosa e impide su absorción cuando se administra por vía intramuscular. En la circulación sistémica, las benzodiazepinas, con excepción del flumazenil, se unen fuertemente a las proteínas plasmáticas (80-99%). Las moléculas de benzodiazepina son relativamente pequeñas y altamente liposolubles a pH fisiológico. Esto explica su volumen de distribución relativamente alto y su rápido efecto sobre el sistema nervioso central. Las concentraciones máximas del fármaco (Cmáx) en la circulación sistémica se alcanzan después de 1-2 horas. Debido a su mayor solubilidad en grasas, el midazolam y el diazepam tienen un inicio de acción más rápido que el lorazepam cuando se administran por vía intravenosa. Sin embargo, la velocidad a la que el midazolam alcanza la concentración de equilibrio en la zona efectora del cerebro es significativamente inferior a la del tiopental sódico y el propofol. El inicio y la duración de la acción de una dosis única en bolo de benzodiazepina dependen de su solubilidad en grasas.

Al igual que el inicio de acción, la duración del efecto también está relacionada con la liposolubilidad y la concentración plasmática del fármaco. La unión de las benzodiazepinas a las proteínas plasmáticas es paralela a su liposolubilidad; es decir, una alta liposolubilidad aumenta la unión a proteínas. Esta alta unión a proteínas limita la eficacia de la hemodiálisis en casos de sobredosis de diazepam.

El largo T½ en la fase de eliminación del diazepam se explica por su gran volumen de distribución y su lenta extracción hepática. El T½ beta más corto del lorazepam, en comparación con el diazepam, se explica por su menor liposolubilidad y su menor volumen de distribución. A pesar de su alta liposolubilidad y su gran volumen de distribución, el midazolam tiene el T½ beta más corto, ya que el hígado lo extrae con mayor velocidad que otras benzodiazepinas.

La T½ de las benzodiazepinas en niños (excepto lactantes) es algo más corta. En pacientes de edad avanzada y con insuficiencia hepática (incluida la congestiva), la T½ puede aumentar significativamente. Este aumento es especialmente significativo (hasta 6 veces, incluso con midazolam) con altas concentraciones de equilibrio de benzodiazepina generadas durante la infusión continua para sedación. El volumen de distribución aumenta en pacientes obesos.

Al inicio de la RI, la concentración plasmática de benzodiazepina disminuye y, tras su finalización, aumenta. Estos cambios se asocian con la redistribución de la composición del fluido desde el aparato a los tejidos, lo que modifica la proporción de la fracción del fármaco no unida a proteínas. Como resultado, se prolonga el T½ de la benzodiazepina tras la RI.

La eliminación de las benzodiazepinas depende en gran medida de la velocidad de biotransformación hepática. Las benzodiazepinas se metabolizan mediante dos vías principales: oxidación microsomal (N-desalquilación o hidroxilación alifática) o conjugación para formar glucurónidos más hidrosolubles. El predominio de una de las vías de biotransformación es clínicamente importante, ya que los procesos oxidativos pueden verse alterados por factores externos (p. ej., edad, hepatopatía o la acción de otros fármacos), mientras que la conjugación depende menos de estos factores.

Debido a la presencia del anillo imidazol, el midazolam se oxida más rápido que otros fármacos y presenta una mayor depuración hepática que el diazepam. La edad disminuye y el tabaquismo aumenta la depuración hepática del diazepam. En el caso del midazolam, estos factores no son significativos, pero su depuración aumenta con el abuso de alcohol. La inhibición de la función de las enzimas oxidativas (por ejemplo, la cimetidina) reduce la depuración del diazepam, pero no afecta la conversión del lorazepam. La depuración hepática del midazolam es 5 veces mayor que la del lorazepam y 10 veces mayor que la del diazepam. El fentanilo inhibe la depuración hepática del midazolam, ya que su metabolismo también está asociado con la participación de las isoenzimas del citocromo P450. Cabe recordar que muchos factores afectan la actividad de las enzimas, como la hipoxia y los mediadores inflamatorios, por lo que la eliminación del midazolam en pacientes en la unidad de cuidados intensivos se vuelve poco predecible. También hay evidencia de características raciales genéticas del metabolismo de las benzodiazepinas, en particular, una disminución del aclaramiento hepático del diazepam en los asiáticos.

Los metabolitos de las benzodiazepinas tienen diferentes actividades farmacológicas y pueden causar un efecto prolongado con el uso a largo plazo. El lorazepam forma cinco metabolitos, de los cuales solo el principal se une al glucurónido, es metabólicamente inactivo y se excreta rápidamente en la orina. El diazepam tiene tres metabolitos activos: desmetildiazepam, oxazepam y temazepam. El desmetildiazepam se metaboliza significativamente más tiempo que el oxazepam y el temazepam y es solo ligeramente inferior en potencia al diazepam. Su T½ es de 80-100 horas, debido a lo cual determina la duración total de la acción del diazepam. Cuando se toma por vía oral, hasta el 90% del diazepam se excreta por los riñones como glucurónidos, hasta el 10%, con las heces y solo alrededor del 2% se excreta en la orina sin cambios. El flunitrazepam se oxida a tres metabolitos activos, siendo el principal el demetilflunitrazepam. El principal metabolito del midazolam, el alfa-hidroximetilmidazolam (alfa-hidroximidazolam), presenta entre un 20 % y un 30 % de la actividad de su precursor. Se conjuga rápidamente y entre un 60 % y un 80 % se excreta en la orina en 24 horas. Los otros dos metabolitos se encuentran en cantidades menores. En pacientes con función renal y hepática normales, la importancia de los metabolitos del midazolam es baja.

Dado que el cambio en la concentración sanguínea de benzodiazepinas no se corresponde con una cinética de primer orden, el T½ sensible al contexto debe utilizarse como guía al administrarlas por infusión. La figura muestra claramente que la acumulación de diazepam es tal que, tras una infusión corta, el T½ aumenta varias veces. El tiempo de finalización del efecto solo puede predecirse aproximadamente con la infusión de midazolam.

Recientemente, se han estudiado las posibilidades de aplicación clínica de dos agonistas de los receptores de benzodiazepinas, RO 48-6791 y RO 48-8684, que presentan un mayor volumen de distribución y aclaramiento que el midazolam. Por lo tanto, la recuperación de la anestesia es más rápida (aproximadamente el doble). La aparición de estos fármacos acercará la velocidad de desarrollo y fin de acción de las benzodiazepinas al propofol. En un futuro próximo, se espera la creación de benzodiazepinas que se metabolicen rápidamente por las esterasas sanguíneas.

El flumazenil, antagonista específico de los receptores de benzodiazepinas, es soluble tanto en grasas como en agua, lo que permite su liberación en solución acuosa. Posiblemente, su baja unión a las proteínas plasmáticas contribuya al rápido inicio de acción del flumazenil. El flumazenil presenta el T½ más corto y el mayor aclaramiento. Esta característica farmacocinética explica la posibilidad de resedación con una dosis relativamente alta del agonista administrado con un T½ prolongado. Este T½ es más variable en niños mayores de un año (de 20 a 75 minutos), pero generalmente es más corto que en adultos.

El flumazenil se metaboliza casi por completo en el hígado. Los detalles de su metabolismo aún no se comprenden por completo. Se cree que los metabolitos del flumazenil (N-desmetilflumazenil, ácido N-desmetilflumazenílico y ácido flumazenílico) forman los glucurónidos correspondientes, que se excretan en la orina. También existe evidencia del metabolismo final del flumazenil a ácido carbónico farmacológicamente neutro. El aclaramiento total del flumazenil se aproxima a la velocidad del flujo sanguíneo hepático. Su metabolismo y eliminación son más lentos en pacientes con insuficiencia hepática. Los agonistas y antagonistas de los receptores de benzodiazepinas no afectan mutuamente su farmacocinética.

Dependencia de benzodiazepinas y síndrome de abstinencia

Las benzodiazepinas, incluso en dosis terapéuticas, pueden causar dependencia, como lo demuestra la aparición de síntomas físicos y psicológicos tras la reducción de la dosis o la retirada del fármaco. Los síntomas de dependencia pueden desarrollarse tras 6 meses o más de consumo de benzodiazepinas débiles, comúnmente recetadas. La gravedad de las manifestaciones de dependencia y el síndrome de abstinencia son significativamente inferiores a las de otros psicofármacos (por ejemplo, opioides y barbitúricos).

Los síntomas de abstinencia suelen incluir irritabilidad, insomnio, temblores, pérdida de apetito, sudoración y confusión. El momento de aparición del síndrome de abstinencia se corresponde con la duración de la T½ del fármaco. Los síntomas de abstinencia suelen aparecer en un plazo de 1 a 2 días para los fármacos de acción corta y en un plazo de 2 a 5 días (a veces hasta varias semanas) para los fármacos de acción prolongada. En pacientes con epilepsia, la retirada brusca de las benzodiazepinas puede provocar convulsiones.

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Efectos farmacológicos del flumazenil

El flumazenil tiene efectos farmacológicos débiles sobre el sistema nervioso central. No afecta el electroencefalograma ni el metabolismo cerebral. El orden de eliminación de los efectos de las benzodiazepinas es inverso al orden de inicio. El efecto hipnótico y sedante de las benzodiazepinas tras la administración intravenosa se elimina rápidamente (en 1-2 minutos).

El flumazenil no causa depresión respiratoria ni afecta la circulación sanguínea, incluso en dosis altas y en pacientes con cardiopatía coronaria. Es fundamental que no cause hiperdinamia (como la naloxona) ni aumente los niveles de catecolaminas. Su efecto sobre los receptores de benzodiazepinas es selectivo, por lo que no elimina la analgesia ni la depresión respiratoria causadas por opioides, no modifica la CAM de los anestésicos volátiles ni afecta los efectos de los barbitúricos ni del etanol.

Contraindicaciones para el uso de benzodiazepinas

Las contraindicaciones para el uso de benzodiazepinas son la intolerancia o hipersensibilidad individual a los componentes de la forma farmacéutica, en particular al propilenglicol. En anestesiología, la mayoría de las contraindicaciones son relativas. Estas son la miastenia, la insuficiencia hepática y renal graves, el primer trimestre del embarazo, la lactancia y el glaucoma de ángulo cerrado.

La hipersensibilidad al flumazenil es una contraindicación para el uso de antagonistas de los receptores de benzodiazepinas. Aunque no hay evidencia convincente de reacciones de abstinencia tras su administración, no se recomienda el flumazenil en situaciones donde se utilizan benzodiazepinas en afecciones potencialmente mortales (p. ej., epilepsia, hipertensión intracraneal, traumatismo craneoencefálico). Debe usarse con precaución en casos de sobredosis de fármacos mixtos, cuando las benzodiazepinas encubren los efectos tóxicos de otros fármacos (p. ej., antidepresivos cíclicos).

Un factor que limita significativamente el uso de flumazenil es su alto costo. La disponibilidad del fármaco podría aumentar la frecuencia del uso de benzodiazepinas, aunque no afectará su seguridad.

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Tolerabilidad y efectos secundarios

En general, las benzodiazepinas son fármacos relativamente seguros, por ejemplo, en comparación con los barbitúricos. El midazolam es el que mejor se tolera.

El espectro y la gravedad de los efectos secundarios de las benzodiazepinas dependen de la finalidad, la duración del uso y la vía de administración. Con el uso continuo, son comunes la somnolencia y la fatiga. Cuando se utilizan benzodiazepinas para la sedación, la inducción o el mantenimiento de la anestesia, pueden causar depresión respiratoria, amnesia postoperatoria grave y prolongada, y sedación. Estos efectos residuales pueden eliminarse con flumazenil. La depresión respiratoria se elimina mediante soporte respiratorio y/o la administración de flumazenil. La depresión circulatoria rara vez requiere medidas específicas.

Los efectos secundarios significativos del diazepam y el lorazepam incluyen irritación venosa y tromboflebitis retardada, debido a la baja solubilidad en agua del fármaco y al uso de disolventes. Por la misma razón, las benzodiazepinas insolubles en agua no deben inyectarse en una arteria. Según la gravedad del efecto irritante local, las benzodiazepinas se clasifican en el siguiente orden:

Diazepam > lorazepam > flunitrazepam > midazolam. Este efecto secundario puede reducirse diluyendo adecuadamente el fármaco, administrándolo en venas grandes o reduciendo su velocidad de administración. Incorporar diazepam a la forma farmacéutica como disolvente de la emulsión grasa también reduce su efecto irritante. La inyección intraarterial accidental (en particular, flunitrazepam) puede provocar necrosis.

Una ventaja importante del uso de benzodiazepinas (especialmente midazolam) es el bajo riesgo de reacciones alérgicas.

En casos raros, durante el uso de benzodiazepinas, son posibles reacciones paradójicas (excitación, actividad excesiva, agresividad, predisposición a convulsiones, alucinaciones, insomnio).

Las benzodiazepinas no tienen efectos embriotóxicos, teratogénicos ni mutagénicos. Todos los demás efectos tóxicos se asocian a la sobredosis.

La seguridad del flumazenil supera a la de los agonistas de LS. Es bien tolerado por pacientes de todas las edades y no presenta efectos irritantes locales. En dosis diez veces superiores a las recomendadas para uso clínico, no produce efecto agonista. El flumazenil no causa reacciones tóxicas en animales, aunque no se ha establecido su efecto en el feto humano.

Interacción

Las benzodiazepinas interactúan con varios grupos de medicamentos que se utilizan tanto para proporcionar cirugía como para tratar enfermedades subyacentes y concomitantes.

Combinaciones favorables

El uso combinado de benzodiazepinas y otros anestésicos es muy beneficioso, ya que su sinergia permite reducir la dosis de cada fármaco por separado y, por lo tanto, sus efectos secundarios. Además, permite un ahorro significativo en medicamentos costosos sin deteriorar la calidad de la anestesia.

A menudo, el uso de diazepam como premedicación no produce el efecto deseado. Por lo tanto, es recomendable combinarlo con otros fármacos. La calidad de la premedicación determina en gran medida la cantidad de agentes de inducción administrados y, por lo tanto, la probabilidad de efectos secundarios.

Las benzodiazepinas reducen la necesidad de opioides, barbitúricos y propofol. Neutralizan los efectos adversos de la ketamina (psicomimético), el ácido gamma-hidroxibutírico (GHB) y el etomidato (estimulante de la mioclonia). Todo esto sirve de base para el uso de combinaciones racionales de estos fármacos para la conducción. En la etapa de mantenimiento de la anestesia, estas combinaciones proporcionan una mayor estabilidad anestésica y también reducen el tiempo de despertar. El midazolam reduce la CAM de los anestésicos volátiles (en particular, el halotano) en un 30 %.

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Combinaciones que requieren atención especial

El efecto sedante-hipnótico de las benzodiazepinas se potencia con el uso combinado de fármacos que causan depresión del SNC (otros somníferos, sedantes, anticonvulsivos, neurolépticos, antidepresivos). Además, los analgésicos narcóticos y el alcohol aumentan la depresión respiratoria y circulatoria (disminución más pronunciada de la presión arterial alta y la presión arterial alta).

La eliminación de la mayoría de las benzodiazepinas y sus metabolitos activos se prolonga con algunos inhibidores de enzimas hepáticas (eritromicina, cimetidina, omeprazol, verapamilo, diltiazem, itraconazol, ketoconazol, fluconazol). La cimetidina no altera el metabolismo del midazolam, y otros fármacos de los grupos indicados (p. ej., ranitidina, nitrendipino) o la ciclosporina no inhiben la actividad de las isoenzimas del citocromo P450. El valproato sódico desplaza al midazolam de su unión a las proteínas plasmáticas y, por lo tanto, puede potenciar sus efectos. Los analépticos, los psicoestimulantes y la rifampicina pueden reducir la actividad del diazepam acelerando su metabolismo. La escopolamina potencia la sedación y provoca alucinaciones cuando se combina con lorazepam.

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Combinaciones indeseables

El diazepam no debe mezclarse en una jeringa con otros medicamentos (se forma un precipitado). Por la misma razón, el midazolam es incompatible con soluciones alcalinas.

Precauciones

A pesar de los amplios márgenes de seguridad de las benzodiazepinas, se deben tomar ciertas precauciones con respecto a los siguientes factores:

• Edad. La sensibilidad de los pacientes de edad avanzada a las benzodiazepinas, como a la mayoría de los demás fármacos, es mayor que la de los pacientes jóvenes. Esto se explica por la mayor sensibilidad de los receptores del SNC y los cambios relacionados con la edad en la farmacocinética de las benzodiazepinas (cambios en la unión a proteínas, disminución del flujo sanguíneo hepático, metabolismo y excreción). Por lo tanto, las dosis de benzodiazepinas para premedicación y anestesia deben reducirse significativamente. Los cambios relacionados con la edad tienen menos efecto sobre la glucuronidación que sobre la vía oxidativa del metabolismo de las benzodiazepinas. Por lo tanto, en los ancianos, es preferible utilizar midazolam y lorazepam, que experimentan glucuronidación en el hígado, en lugar de diazepam, que se metaboliza por oxidación. Al prescribir premedicación, es importante tener en cuenta que el midazolam en los ancianos puede causar rápidamente depresión respiratoria;
• Duración de la intervención. La diferente duración de la acción de las benzodiazepinas sugiere un enfoque diferenciado para su elección en intervenciones a corto plazo (elección a favor del midazolam, especialmente para procedimientos diagnósticos) y, obviamente, en intervenciones prolongadas (cualquier benzodiazepina), incluyendo la ventilación artificial prolongada (VAP).
• Enfermedades respiratorias concomitantes. La depresión respiratoria al prescribir benzodiazepinas a pacientes con EPOC es más pronunciada en grado y duración, especialmente cuando se utilizan en combinación con opioides. Se requiere precaución al prescribir benzodiazepinas como parte de la premedicación en pacientes con síndrome de apnea del sueño.
• enfermedades hepáticas concomitantes. Debido al hecho de que las benzodiazepinas se biotransforman casi completamente en el hígado, el deterioro grave de los sistemas enzimáticos microsomales y la disminución del flujo sanguíneo hepático (p. ej., en la cirrosis) ralentizan el metabolismo del fármaco (oxidación, pero no glucuronidación). Además, la proporción de la fracción libre de benzodiazepinas en plasma y el volumen de distribución del fármaco aumentan. La T1/2 del diazepam puede aumentar 5 veces. El efecto sedante de las benzodiazepinas se potencia y prolonga principalmente. También debe tenerse en cuenta que si una sola administración en bolo de benzodiazepinas no se acompaña de cambios significativos en la farmacocinética, entonces con administraciones repetidas o infusión prolongada, estos cambios farmacocinéticos pueden manifestarse clínicamente. En pacientes que abusan del alcohol y las drogas, puede desarrollarse tolerancia a las benzodiazepinas y reacciones de excitación paradójica. Por el contrario, en personas intoxicadas, es más probable que se potencie el efecto del fármaco;
• Las enfermedades renales acompañadas de hiperproteinuria aumentan la fracción libre de benzodiazepinas y, por lo tanto, pueden potenciar su efecto. Esta es la base para ajustar la dosis del fármaco hasta obtener el efecto deseado. En la insuficiencia renal, el uso prolongado de benzodiazepinas suele provocar la acumulación del fármaco y sus metabolitos activos. Por lo tanto, al aumentar la duración de la sedación, se debe reducir la dosis total administrada y modificar la pauta posológica. La insuficiencia renal no afecta la T½, el volumen de distribución ni el aclaramiento renal del midazolam.
• Alivio del dolor durante el parto y efectos en el feto. El midazolam y el flunitrazepam atraviesan la placenta y también se encuentran en pequeñas cantidades en la leche materna. Por lo tanto, no se recomienda su uso durante el primer trimestre del embarazo ni en dosis altas durante el parto ni la lactancia.
• Patología intracraneal. La depresión respiratoria bajo la influencia de las benzodiazepinas, con desarrollo de hipercapnia, provoca vasodilatación cerebral y aumento de la PIC, lo cual no se recomienda en pacientes con lesiones intracraneales ocupantes de espacio.
• anestesia ambulatoria.

Cuando se utilizan benzodiazepinas para la anestesia en un entorno ambulatorio, se deben evaluar cuidadosamente los criterios de alta segura y se debe aconsejar a los pacientes que se abstengan de conducir.

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