Hipnóticos intravenosos no barbitúricos

El grupo de los llamados anestésicos no barbitúricos incluye fármacos con una estructura química heterogénea y que difieren en diversas propiedades (propofol, etomidato, oxibato de sodio, ketamina). Todos estos fármacos tienen en común su capacidad para inducir un estado hipnótico y la posibilidad de administración intravenosa.

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Lugar en la terapia

Los hipnóticos intravenosos no barbitúricos se utilizan principalmente para la inducción, el mantenimiento de la anestesia y la sedación, algunos también para la premedicación.

En la anestesiología moderna, los únicos fármacos que compiten con este grupo como inductores de la anestesia son los barbitúricos. Debido a su alta solubilidad en grasas y al pequeño tamaño de sus moléculas, los hipnóticos intravenosos penetran rápidamente en la barrera hematoencefálica (BHE) e inducen el sueño en un solo ciclo antebrazo-cerebro. Una excepción es el oxibato de sodio, cuyo efecto se desarrolla lentamente. La inducción puede acelerarse prescribiendo premedicación con benzodiazepinas, añadiendo dosis subnarcóticas de barbitúricos y ácido glutámico. En pediatría, el oxibato de sodio puede prescribirse por vía oral o rectal como premedicación. También puede utilizarse en cesáreas.

Todos los hipnóticos intravenosos pueden utilizarse con éxito para la coinducción de la anestesia.

En los últimos años se han intentado reducir aún más la probabilidad de efectos adversos de los hipnóticos intravenosos. Una forma de hacerlo es reemplazar el disolvente del fármaco. Un paso importante para prevenir la contaminación durante el uso de propofol fue agregar un antiséptico: etilendiaminotetraacetato (EDTA) a una concentración del 0,005%. La incidencia de complicaciones infecciosas peligrosas con el uso de este conservante ha disminuido significativamente, lo que sirvió de base para la creación de una nueva forma farmacéutica de propofol (aún no registrada en Rusia). El efecto bacteriostático del conservante se asocia con la formación de quelatos con iones divalentes de calcio y magnesio, responsables de la estabilidad y replicación de la célula microbiana. El perfil farmacocinético del propofol no cambia. Además, se encontró que el EDTA se une a los iones de zinc, hierro y cobre y aumenta su excreción en la orina, lo que limita la posibilidad de implementar mecanismos de radicales libres y una respuesta inflamatoria sistémica.

El uso de emulsiones grasas como disolventes para diazepam, propofol y etomidato permitió minimizar la probabilidad del efecto irritante de estos fármacos en las paredes venosas sin alterar la farmacocinética ni la farmacodinamia. Esto se debe al uso en la emulsión de triglicéridos de cadena larga y media, que disuelven mejor el principio activo y reducen su fracción libre, responsable de la irritación venosa.

Al utilizar una emulsión grasa para disolver el etomidato, las reacciones de excitación y la probabilidad de hemólisis por propilenglicol también son menos frecuentes. Además, se reduce la probabilidad de alteraciones en el espectro lipídico sanguíneo debido a la introducción de triglicéridos. Sin embargo, al utilizar cualquier fármaco que contenga lípidos, es necesario observar estrictamente las normas de asepsia. Continúan los intentos de crear disolventes sin grasa para el propofol (por ejemplo, ciclodextrinas).

Otra forma de reducir la frecuencia de reacciones adversas es aislar el isómero activo de la mezcla racémica. Al igual que los barbitúricos y el etomidato, la molécula de ketamina presenta un centro quiral asimétrico, lo que permite la existencia de dos isómeros ópticos o enantiómeros: S-(+) y R-(-). Sus propiedades farmacológicas difieren significativamente, lo que confirma su interacción con receptores específicos. Se ha demostrado que el enantiómero 5-(+) presenta mayor afinidad por los receptores NMDA y opioides.

El más utilizado es una mezcla racémica de los dos isómeros en cantidades equivalentes. Recientemente, en varios países se ha comercializado el enantiómero S puro de la ketamina, que se distingue por producir, en cantidades equivalentes, una analgesia más intensa, un metabolismo y una eliminación más rápidos, y una probabilidad ligeramente menor de reacciones mentales indeseables durante la recuperación. El aclaramiento de la ketamina S-(+) pura es mayor que el de la racémica.

A pesar de la dosis administrada a la mitad (potencia equianestésica), el isómero S-(+) tiene efectos secundarios similares en la circulación sanguínea. Su elevado coste constituye un obstáculo importante para su uso generalizado.

El propofol, disponible en solución al 2%, es muy adecuado para la sedación. Su uso conlleva una menor carga metabólica (debido a una menor cantidad de lípidos) y hídrica que la solución tradicional al 1%.

Mecanismo de acción y efectos farmacológicos

El mecanismo de acción exacto de los hipnóticos intravenosos no está completamente claro. Sin embargo, la mayoría de los datos indican que actúan sobre diversas partes del SNC. Las principales hipótesis se relacionan con la activación de factores inhibidores (receptores GABAA) o con el bloqueo de factores activadores (receptor de glutamato subtipo n-metil-β-aspartato (NMDA) selectivo de cationes).

Todos los anestésicos (inhalatorios y no inhalatorios) también se evalúan generalmente por su capacidad para proteger al cerebro de la hipoxia. En el contexto del accidente cerebrovascular isquémico agudo, el propofol demuestra un efecto cerebroprotector comparable al del halotano o el tiopental sódico. Quizás, las neuronas están protegidas debido a la estabilización de las concentraciones de ATP y electrolitos. Sin embargo, las buenas propiedades neuroprotectoras del propofol y el etomidato no están confirmadas por todos los investigadores. Hay datos sobre su débil protección antiisquémica de las estructuras del tronco encefálico. El único hecho indiscutible es que el propofol y el etomidato, como los barbitúricos, reducen el MC y la PMO2. Pero las propiedades neuroprotectoras del antagonista de estos receptores, la ketamina, no se han demostrado en la clínica. Además, (como otros antagonistas de los receptores NMDA) puede exhibir un efecto neurotóxico.

Farmacocinética

La principal característica de la farmacocinética de los hipnóticos intravenosos es la ausencia de dependencia entre la dosis administrada, su concentración sanguínea y la intensidad del efecto terapéutico. En la práctica, esto se manifiesta en una variabilidad significativa (hasta 2-5 veces) de la necesidad individual de fármacos y en la escasa predictibilidad del efecto, lo que dificulta la selección de las dosis.

La farmacocinética de los hipnóticos intravenosos está influenciada por varios factores.

• pH. La mayoría de los hipnóticos intravenosos son bases o ácidos débiles. En el plasma sanguíneo y los tejidos corporales, existen en forma ionizada y no ionizada, en una proporción que depende de su pKa y del pH ambiental. En forma no ionizada, los fármacos se unen más fácilmente a las proteínas plasmáticas y penetran las barreras tisulares, en particular en el cerebro, lo que reduce su disponibilidad para el metabolismo posterior. Los cambios en el pH plasmático tienen un efecto ambiguo en la cinética de los fármacos. Así, la acidosis aumenta el grado de ionización de las bases de los fármacos y reduce su penetración en el tejido cerebral. Por el contrario, la ionización de los fármacos más ácidos en condiciones de acidificación disminuye, lo que facilita su mayor penetración en el sistema nervioso central.
• Unión a proteínas. Los fármacos que son bases débiles se unen a la albúmina, la glucoproteína alfa-ácida y las lipoproteínas, lo que limita el acceso del fármaco a los sitios receptores. Ejemplos de alta unión a proteínas plasmáticas son el propofol y la pregnanolona (hasta un 98%). Solo la mitad o menos de estos fármacos se unen a la albúmina plasmática, y el resto principalmente a la glucoproteína alfa-ácida. En afecciones como enfermedades inflamatorias, infarto de miocardio, insuficiencia renal, cáncer avanzado, cirugía reciente, artritis reumatoide, puede ocurrir un aumento en el contenido de glucoproteína alfa-ácida y un aumento en la unión del fármaco. Un aumento en la fracción unida del fármaco conduce a una disminución en su volumen de distribución y simultáneamente a una disminución en el aclaramiento, de modo que T1/2P puede permanecer sin cambios. El embarazo y los anticonceptivos orales, por el contrario, pueden reducir el contenido de glucoproteína alfa-ácida. La dilución de las proteínas plasmáticas aumenta la fracción libre del fármaco.
• Dosis. Los hipnóticos intravenosos, en dosis clínicamente aceptables, suelen eliminarse mediante una cinética de primer orden (dependiendo de la concentración del fármaco). Sin embargo, las dosis repetidas o la infusión prolongada pueden modificar significativamente la farmacocinética. La T½p presenta los menores cambios en el contexto de la infusión prolongada de etomidato y propofol. Si bien tras una administración única, las concentraciones del fármaco en sangre y cerebro disminuyen rápidamente debido a la redistribución tisular, y la duración de la acción depende de la velocidad de redistribución del hipnótico, con la administración de dosis altas o repetidas, las concentraciones plasmáticas del fármaco se mantienen en un nivel clínicamente significativo incluso después de la redistribución. En este caso, la duración de la acción depende de la velocidad de eliminación del fármaco del organismo, que requiere un tiempo mayor.
• Edad. Con la edad, la farmacocinética del fármaco se vuelve susceptible a la influencia de diversos factores, como el aumento del tejido adiposo, la disminución de la unión a proteínas, la disminución del flujo sanguíneo hepático y la actividad enzimática hepática. En neonatos, el aclaramiento del fármaco se reduce y la T¹/2β se prolonga debido a la disminución del flujo sanguíneo hepático y al subdesarrollo de las enzimas hepáticas. El aumento de los efectos puede deberse a un desarrollo deficiente de la barrera hematoencefálica (BHE) y a un mejor paso del fármaco al cerebro. Los niveles bajos de glucoproteína ácida alfa2 en neonatos y lactantes también aumentan los efectos de los anestésicos, aumentan el volumen de distribución y ralentizan la eliminación.
• Flujo sanguíneo hepático. El flujo sanguíneo hepático es normalmente de aproximadamente 20 ml/kg/min. Los fármacos con bajo aclaramiento (inferior a 10 ml/kg/min), como el tiopental sódico, el diazepam y el lorazepam, tienden a verse menos afectados por los cambios en el flujo sanguíneo hepático. Los hipnóticos con un aclaramiento cercano al flujo sanguíneo hepático, como el propofol y el etomidato, son sensibles a las disminuciones del flujo sanguíneo hepático. Las cirugías abdominales mayores pueden reducir el flujo sanguíneo hepático y disminuir el aclaramiento del fármaco, prolongando su T²β. La mayoría de los hipnóticos pueden causar hipotensión dependiente de la dosis, lo que también puede contribuir a la disminución del flujo sanguíneo hepático.
• La hepatopatía puede alterar la farmacocinética mediante diversos mecanismos. Puede disminuir los niveles de proteínas plasmáticas y aumentar el agua corporal total. La hepatitis vírica y la cirrosis afectan la zona pericentral de los lobulillos hepáticos y reducen los procesos oxidativos del metabolismo farmacológico. La hepatitis crónica activa y la cirrosis biliar primaria afectan la zona periportal y tienen un efecto inhibitorio relativamente pequeño sobre el metabolismo farmacológico. La hepatopatía afecta menos la cinética de algunos fármacos, como el propofol, que se metabolizan extrahepáticamente. La hiperbilirrubinemia y la hipoalbuminemia pueden aumentar la sensibilidad a muchos anestésicos intravenosos, especialmente a los hipnóticos con alta unión a proteínas. La bilirrubina compite por los sitios de unión de la albúmina y provoca un aumento de la fracción libre del fármaco. Los alcohólicos crónicos pueden requerir dosis más altas de anestésicos, lo que aparentemente está relacionado con el efecto estimulante del alcohol sobre las enzimas oxidativas microsomales del sistema del citocromo P450, implicadas en el metabolismo.
• Enfermedad renal. Dado que los anestésicos intravenosos suelen ser liposolubles, su excreción no depende directamente de la función renal. Sin embargo, sus metabolitos activos, generalmente hidrosolubles, pueden ser muy sensibles al deterioro de la función renal. La insuficiencia renal no es un problema significativo para la mayoría de los fármacos utilizados para la inducción de la anestesia intravenosa, ya que sus metabolitos suelen ser inactivos y no tóxicos.
• Obesidad. Dado que los anestésicos intravenosos suelen ser altamente lipofílicos, pueden acumularse en mayor cantidad en el tejido adiposo y, por lo tanto, presentan un mayor volumen de distribución, un aclaramiento reducido y una T½ más prolongada en la fase de eliminación. Por lo tanto, es más correcto dosificar el fármaco según la masa corporal magra (corregida).
• Barrera placentaria. La intensidad del paso de fármacos a través de la placenta depende de muchos factores: la superficie total de la membrana placentaria y su grosor, el flujo sanguíneo uteroplacentario, la edad gestacional, el tono uterino, el tamaño de las moléculas del fármaco, su solubilidad en lípidos, la unión a proteínas, el grado de ionización, el gradiente de concentración, etc. En igualdad de condiciones, los anestésicos intravenosos penetran fácilmente la barrera placentaria y pueden tener un efecto farmacológico en el feto y el recién nacido.