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Crioglobulinemia mixta y daño renal

Médico experto del artículo.

Urólogo, oncourólogo
, Editor medico
Último revisado: 04.07.2025

La crioglobulinemia mixta es un tipo especial de vasculitis sistémica de vasos pequeños que se caracteriza por el depósito de crioglobulinas en la pared de los vasos y se manifiesta con mayor frecuencia por lesiones cutáneas en forma de púrpura y glomérulos renales.

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Causas crioglobulinemia mixta

Actualmente, el término "crioglobulinemia esencial" debe considerarse condicional, ya que la causa de la crioglobulinemia mixta está claramente establecida: se trata de infecciones virales. En la gran mayoría de los casos, la crioglobulinemia se asocia con el VHC, y el papel de otros virus (de Epstein-Barr, de la hepatitis A y B) es menos significativo. En pacientes infectados por el VHC, la frecuencia de detección de crioglobulinemia varía entre el 34 y el 54 %. En la crioglobulinemia mixta, se detectan marcadores de infección por el VHC en sangre en el 63-76 % de los casos, y en crioprecipitados en el 75-99 %.

Se cree que el VHC estimula la proliferación de un clon específico de linfocitos B que produce factor reumatoide policlonal (IgM) o monoclonal (IgMic). La unión de este último en la sangre o in situ a la IgG (en la infección por VHC, la IgG exhibe las propiedades de los anticuerpos contra el VHC) conduce a la formación de crioglobulinas de tipo II, cuyo depósito en la pared de los vasos pequeños, incluidos los capilares glomerulares, se acompaña del consumo de componentes del complemento, lo que induce daño a la pared vascular y el desarrollo de inflamación.

Se ha demostrado que el factor reumatoide IgMic monoclonal de las crioglobulinemias mixtas se une a la fibronectina de la matriz mesangial de los glomérulos, lo que explica la alta nefritogenicidad de las crioglobulinemias de tipo II. Se observa daño renal en ambos tipos de crioglobulinemia mixta, pero con una frecuencia tres veces mayor en la de tipo II.

A diferencia del tipo III, en el que las manifestaciones renales son inespecíficas, el tipo II con IgMic monoclonal desarrolla una glomerulonefritis con características morfológicas especiales, lo que permite considerarla como una variante separada de la glomerulonefritis: la crioglobulinémica.

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Patogenesia

Morfológicamente, la glomerulonefritis crioglobulinémica es una variante de la glomerulonefritis mesangiocapilar asociada casi exclusivamente a la crioglobulinemia mixta tipo II y caracterizada por características que la distinguen tanto de la glomerulonefritis mesangiocapilar idiopática tipo I como de la nefritis lúpica proliferativa difusa. Estas incluyen:

  • Infiltración masiva de los glomérulos por leucocitos, predominantemente monocitos/macrófagos, que provoca una proliferación endocapilar pronunciada.
  • Presencia de los llamados trombos intraluminales en los capilares glomerulares: depósitos amorfos eosinófilos PAS positivos de tamaño variable, adyacentes a la superficie interna de la pared capilar y que a menudo obstruyen completamente la luz capilar. El método de inmunofluorescencia reveló la presencia de crioglobulinas idénticas a las circulantes en la composición de estos depósitos intracapilares. La microscopía electrónica revela una estructura fibrilar o microtubular de estos depósitos, idéntica a la del crioprecipitado obtenido in vitro del mismo paciente.
  • Membrana basal glomerular de doble pared debido a la interposición de monocitos/macrófagos entre la membrana basal glomerular y las células endoteliales o material membranoso de nueva formación. La membrana basal glomerular de doble pared es más pronunciada en la glomerulonefritis crioglobulinémica que en la glomerulonefritis mesangiocapilar, donde resulta de la interposición de células mesangiales. Alrededor del 30% de los pacientes con glomerulonefritis crioglobulinémica presentan características de vasculitis de arterias de pequeño y mediano calibre, caracterizadas por necrosis fibrinoide e infiltración monocítica de la pared vascular. La vasculitis renal puede ocurrir en ausencia de afectación glomerular y a menudo se correlaciona con la gravedad de la púrpura o la vasculitis de las arterias mesentéricas.

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Síntomas crioglobulinemia mixta

Los síntomas de la crioglobulinemia mixta incluyen el desarrollo de vasculitis crioglobulinémica, que se observa en el 50-67% de los pacientes, en promedio después de 15 años de infección por VHC. La vasculitis crioglobulinémica se desarrolla con mayor frecuencia en mujeres, en la mayoría de los casos a la edad de 40-50 años. Los síntomas de la vasculitis crioglobulinémica se caracterizan por un polimorfismo significativo. Los más comunes son púrpura palpable en la piel de las extremidades inferiores, a veces con ulceración, artralgia, síndrome de Raynaud y polineuropatía periférica. El síndrome de dolor abdominal (que en algunos casos conduce a intervenciones quirúrgicas) y la hepatoesplenomegalia también son característicos. El síndrome de Sjögren y la linfadenopatía se observan con menos frecuencia.

Daño renal en la crioglobulinemia mixta

La glomerulonefritis es la visceritis más común, observada en el 35-50% de los pacientes con crioglobulinemia mixta. Los síntomas de crioglobulinemia mixta y daño renal suelen aparecer varios meses o años después de los primeros signos de la enfermedad (púrpura, artralgia), pero en algunos pacientes la glomerulonefritis se combina con síntomas extrarrenales ya al inicio de la crioglobulinemia. En casos raros, el desarrollo de la glomerulonefritis precede a otras manifestaciones de crioglobulinemia mixta (máscara nefrítica). El proceso renal se manifiesta como síndrome nefrítico agudo en aproximadamente una cuarta parte de los pacientes, síndrome nefrótico en el 20%, y más del 50% presenta síndrome urinario moderado, manifestado por proteinuria y eritrocituria. En menos del 5% de los pacientes, la glomerulonefritis desde el inicio adquiere un curso rápidamente progresivo o debuta como insuficiencia renal aguda oligúrica. Los pacientes con glomerulonefritis crioglobulinémica presentan hipertensión arterial temprana y, en la mayoría de los casos, grave, cuyas complicaciones (infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular) pueden causar la muerte del paciente.

La evolución de la glomerulonefritis en la crioglobulinemia mixta es variable. Casi un tercio de los pacientes, especialmente en presencia de síndrome nefrítico agudo, logran la remisión del proceso renal en un plazo de varios días a varias semanas. En la mayoría de los casos, se observa una evolución estable de la nefritis con síndrome urinario mínimo y función renal normal. En el 20% de los pacientes, la glomerulonefritis adquiere una evolución ondulante con frecuentes recaídas del síndrome nefrítico agudo, coincidiendo, por regla general, con una exacerbación de la vasculitis y una recaída de los síntomas extrarrenales. La progresión de la glomerulonefritis crioglobulinémica con el desarrollo de insuficiencia renal terminal se observa raramente (10% de los casos), por regla general, en pacientes con crioglobulinemia constantemente alta o en aumento. Se cree que la gravedad del daño renal en la vasculitis crioglobulinémica no suele correlacionarse con el nivel de crioglobulinemia, sin embargo, en el estudio de la NA. Mukhina, LV Kozlovskaya establecieron una alta frecuencia de glomerulonefritis rápidamente progresiva y síndrome nefrótico con un alto nivel de crioglobulinas tipo II (más de 1 mg/ml).

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Formas

Las crioglobulinas son inmunoglobulinas séricas que tienen la propiedad de precipitar en frío de forma reversible. Según su composición, existen tres tipos de crioglobulinas.

  • Las crioglobulinas tipo I son inmunoglobulinas monoclonales, predominantemente de la clase IgM; este tipo de crioglobulina, que se encuentra en el mieloma múltiple o en la enfermedad de Waldenström, rara vez causa daño renal.
  • Las crioglobulinas de los tipos II y III son mixtas, ya que constan de al menos dos inmunoglobulinas: una (IgG policlonal) actúa como antígeno, y la otra, que es un anticuerpo, es una inmunoglobulina unida a ella (anti-IgG), generalmente de la clase IgM, con actividad sobre el factor reumatoide. La composición de las crioglobulinas del tipo II incluye IgM monoclonal (que contiene principalmente un tipo de cadenas ligeras, la k), y la del tipo III, policlonal (que contiene cadenas ligeras k y X).

La crioglobulinemia mixta tipos II y III puede desarrollarse en diversas enfermedades infecciosas y autoinmunes, y en este caso se denomina crioglobulinemia mixta secundaria. Hasta hace poco, en aproximadamente el 30 % de los pacientes no era posible establecer una conexión entre la crioglobulinemia y otra patología, lo que dio origen al término "crioglobulinemia esencial". La crioglobulinemia esencial fue descrita por M. Meltzer en 1966 como un síndrome que incluye debilidad general, púrpura y artralgia (tríada de Meltzer) en combinación con crioglobulinemia tipo II.

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Diagnostico crioglobulinemia mixta

Diagnóstico de laboratorio de la crioglobulinemia mixta

El diagnóstico de la crioglobulinemia mixta se basa en la detección de crioglobulinas en el suero sanguíneo (criocrito superior al 1%). El factor reumatoide IgM se detecta frecuentemente en títulos altos. La vasculitis crioglobulinémica se caracteriza por una disminución de la actividad hemolítica total de los componentes del complemento CH50, C4 y Clq, con un contenido normal de C3, disminución que es típica de la glomerulonefritis mesangiocapilar no crioglobulinémica.

De gran valor diagnóstico es la detección de marcadores de hepatitis C en el suero sanguíneo: anticuerpos del VHC y ARN del VHC.

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Tratamiento crioglobulinemia mixta

Para el tratamiento de la glomerulonefritis crioglobulinémica activa (síndrome nefrítico y/o nefrótico agudo con desarrollo rápido de insuficiencia renal), se debe prescribir terapia inmunosupresora (una combinación de glucocorticoides y citostáticos) y plasmaféresis (crioféresis).

  • El tratamiento de la crioglobulinemia mixta con glucocorticoides comienza con la administración intravenosa de dosis ultraaltas (1 g de metilprednisolona) durante 3 días, seguida de una transición a la administración oral de prednisolona a 1 mg/kg de peso corporal al día durante 4 semanas, tras lo cual la dosis del fármaco se reduce gradualmente hasta una dosis de mantenimiento, que se mantiene durante varios meses. La ciclofosfamida se prescribe a una dosis de 2 mg/kg de peso corporal al día durante al menos 4 meses o como terapia de pulso a 800-1000 mg por vía intravenosa a intervalos de 3-4 semanas hasta que se alivien los síndromes nefríticos o nefróticos agudos. La dosis de ciclofosfamida depende del estado de la función renal: si el contenido de creatinina en sangre es superior a 450 μmol/l, se reduce al 50%.
  • La plasmaféresis o crioféresis se realiza 3 veces por semana durante 2-3 semanas solo en combinación con una terapia inmunosupresora activa, lo que ayuda a evitar el desarrollo del síndrome de rebote, que es posible después de la finalización de los procedimientos debido a un aumento del criocrito.

Actualmente, el enfoque del tratamiento de la vasculitis crioglobulinémica, incluida la glomerulonefritis, ha cambiado, facilitado por la identificación de una relación entre la crioglobulinemia y la infección por VHC. Se cree que el tratamiento etiotrópico de la crioglobulinemia mixta, dirigido a la erradicación del virus, conducirá a la desaparición de la crioglobulinemia y de las manifestaciones clínicas de la vasculitis causada por ella. Para ello, se recomienda prescribir interferón alfa en monoterapia o en combinación con ribavirina. Preferiblemente, el tratamiento a largo plazo (durante 12 meses) con interferón alfa a una dosis de 5 millones de UI diarias en combinación con ribavirina (1000-1200 mg/día).

Varios estudios sobre la eficacia de los medicamentos antivirales en la vasculitis crioglobulinémica asociada al VHC han demostrado que mejoran el curso del proceso cutáneo, conducen a la eliminación de marcadores del VHC, una disminución del nivel de criocrito y un aumento de CH-50, pero no afectan la actividad de la glomerulonefritis y no previenen su progresión.

Además, el efecto positivo fue de corta duración. La interrupción del tratamiento provocó recaídas de viremia y se acompañó de una alta frecuencia de exacerbaciones de vasculitis crioglobulinémica en los 3-6 meses siguientes. En este sentido, se recomienda el tratamiento antiviral en pacientes con nefritis crioglobulinémica asociada al VHC con síndrome urinario grave sin disfunción renal o con signos iniciales de insuficiencia renal. En pacientes con nefritis crioglobulinémica asociada al VHC activa, que se manifiesta por síndromes nefríticos o nefróticos agudos e insuficiencia renal de rápida progresión, se indica el tratamiento con glucocorticoides y citostáticos en combinación con plasmaféresis.

Pronóstico

Existen 2 grupos de criterios pronósticos para la glomerulonefritis crioglobulinémica asociada al virus de la hepatitis C: clínicos y morfológicos.

  • Los factores clínicos de pronóstico desfavorable de la crioglobulinemia mixta incluyen edad mayor de 50 años, sexo masculino, combinación de infección por VHB y VHC, signos de replicación viral, cirrosis hepática, púrpura cutánea recurrente, hipertensión arterial, concentración de creatinina en sangre mayor de 130 μmol/l al inicio de la enfermedad, hipocomplementemia, nivel de criocrito mayor de 10%.
  • Los signos morfológicos de nefritis como trombos intracapilares, infiltración monocítica grave de los glomérulos y vasculitis aguda de las arterias intrarrenales se asocian con un pronóstico desfavorable de crioglobulinemia mixta.

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