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Diabetes fosfatídica hereditaria (resistente a la vitamina D, hipofosfatémica, raquitismo)
Médico experto del artículo.
Último revisado: 05.07.2025
La diabetes hereditaria por fosfato es un grupo heterogéneo de trastornos hereditarios que afectan el metabolismo del fosfato y la vitamina D. El raquitismo hipofosfatémico se caracteriza por hipofosfatemia, malabsorción de calcio y raquitismo resistente a la vitamina D u osteomalacia. Los síntomas incluyen dolor óseo, fracturas y retraso del crecimiento. El diagnóstico se realiza mediante la medición de los niveles séricos de fosfato, fosfatasa alcalina y 1,25-dihidroxivitamina D3. El tratamiento incluye fosfato oral y calcitriol.
[ Causas y patogenia de la diabetes por fosfato
El raquitismo hipofosfatémico familiar se hereda de forma dominante ligada al cromosoma X. Los casos de raquitismo hipofosfatémico adquirido esporádico a veces se asocian con tumores mesenquimales benignos (raquitismo oncogénico).
La enfermedad se basa en una disminución de la reabsorción tubular proximal de fosfato, lo que resulta en hipofosfatemia. Este defecto se debe a la circulación de factores y se asocia con anomalías primarias en la función osteoblástica. También se observa una disminución de la absorción intestinal de calcio y fosfato. El deterioro de la mineralización ósea se debe más a los bajos niveles de fosfato y a la disfunción osteoblástica que a los bajos niveles de calcio y a los elevados niveles de hormona paratiroidea en el raquitismo por deficiencia de calcio. Dado que los niveles de 1,25-dihidroxicolecalciferol (1,25-dihidroxivitamina D) son normales o están ligeramente disminuidos, se puede sospechar un defecto en la formación de formas activas de vitamina D; la hipofosfatemia normalmente debería causar niveles elevados de 1,25-dihidroxivitamina D.
El raquitismo hipofosfatémico (diabetes fosfatada) se desarrolla debido a la disminución de la reabsorción de fosfato en los túbulos proximales. Esta disfunción tubular se observa de forma aislada; el tipo de herencia es dominante, ligado al cromosoma X. Además, la diabetes fosfatada es uno de los componentes del síndrome de Fanconi.
La diabetes de fosfato paraneoplásica es causada por la producción de factor similar a la hormona paratiroidea por parte de las células tumorales.
Síntomas de la diabetes por fosfato
El raquitismo hipofosfatémico se manifiesta con diversos trastornos, desde hipofosfatemia asintomática hasta retraso del crecimiento y baja estatura, e incluso manifestaciones clínicas de raquitismo grave u osteomalacia. Las manifestaciones en niños suelen ser diferentes después de que comienzan a caminar, con piernas arqueadas y otras deformidades óseas, pseudofracturas, dolor óseo y baja estatura. Las neoplasias óseas en las zonas de inserción muscular pueden limitar el movimiento. Raras veces se observan cambios raquíticos en la columna vertebral o los huesos pélvicos, defectos del esmalte y espasmofilia, que se desarrollan en el raquitismo por deficiencia de vitamina D.
Los pacientes deben controlar los niveles séricos de calcio, fosfato, fosfatasa alcalina, 1,25-dihidroxivitamina D y GPT, así como la excreción urinaria de fosfato. En el raquitismo hipofosfatémico, los niveles séricos de fosfato son bajos, pero la excreción urinaria es alta. Los niveles séricos de calcio y PTH son normales, pero la fosfatasa alcalina suele estar elevada. En el raquitismo por deficiencia de calcio, la hipocalcemia está presente, la hipofosfatemia es leve o está ausente, y la excreción urinaria de fosfato no está elevada.
La hipofosfatemia se detecta ya en el recién nacido. Durante el primer y segundo año de vida, se presentan los síntomas clínicos de la enfermedad: retraso del crecimiento y deformaciones pronunciadas en las extremidades inferiores. La debilidad muscular es moderada o inexistente. Las extremidades desproporcionadamente cortas son características. La osteomalacia se desarrolla gradualmente en adultos.
Hasta la fecha se han descrito cuatro tipos de trastornos hereditarios en el raquitismo hipofosfatémico.
Tipo I - Hipofosfatemia ligada al cromosoma X - raquitismo resistente a la vitamina D (tubulopatía hipofosfatémica, hipofosfatemia familiar, diabetes renal por fosfato hereditaria, diabetes renal por fosfato, diabetes persistente familiar por fosfato, raquitismo tubular renal, síndrome de Albright-Butler-Bloomberg) - una enfermedad causada por la disminución de la reabsorción de fosfato en los túbulos proximales del riñón y que se manifiesta por hiperfosfaturia, hipofosfatemia y el desarrollo de cambios similares al raquitismo resistentes a dosis normales de vitamina D.
Se supone que en el raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X, la regulación de la actividad de la 1-α-hidroxilasa por el fosfato está alterada, lo que indica un defecto en la síntesis del metabolito de la vitamina D, 1,25(OH)₂D₃. La concentración de 1,25(OH)₂D₃ en los pacientes es insuficiente para el grado de hipofosfatemia existente.
La enfermedad se manifiesta antes de los 2 años. Los signos más característicos son:
- retraso del crecimiento, encorvamiento, alta fuerza muscular; no hay hipoplasia del esmalte en los dientes permanentes, pero se produce expansión del espacio pulpar; alopecia;
- hipofosfatemia e hiperfosfaturia con niveles normales de calcio en sangre y actividad aumentada de la fosfatasa alcalina;
- deformaciones pronunciadas de las piernas (con el inicio de la marcha);
- Cambios en los huesos similares al raquitismo en la radiografía: diáfisis anchas con engrosamiento de la capa cortical, patrón trabecular grueso, osteoporosis, deformidad vagal de las extremidades inferiores, retraso en la formación del esqueleto; el contenido total de calcio en el esqueleto aumenta.
No se observan alteraciones del equilibrio ácido-base ni del contenido electrolítico plasmático. El nivel de hormona paratiroidea en sangre es normal. El nivel de fósforo inorgánico en suero sanguíneo se reduce a 0,64 mmol/l o menos (lo normal es de 1,29-2,26 mol/l). El contenido de calcio en suero sanguíneo es normal.
La reabsorción renal de fosfato disminuye al 20-30 % o menos, la excreción de fósforo en la orina aumenta a 5 g/día; la actividad de la fosfatasa alcalina aumenta (de 2 a 4 veces en comparación con lo normal). La hiperaminoaciduria y la glucosuria no son características. La excreción de calcio no varía.
Existen 4 variantes clínicas y bioquímicas de la diabetes de fosfato basadas en la reacción a la introducción de vitamina D. En la primera variante, el aumento del contenido de fosfatos inorgánicos en la sangre durante la terapia se asocia con una mayor reabsorción en los túbulos renales, en la segunda, aumenta la reabsorción de fosfatos en los riñones e intestinos, en la tercera, la mayor reabsorción ocurre solo en los intestinos y en la cuarta, la sensibilidad a la vitamina D aumenta significativamente, de modo que incluso dosis relativamente pequeñas de vitamina D causan signos de intoxicación.
El tipo II, una forma de raquitismo hipofosfatémico, es una enfermedad autosómica dominante no ligada al cromosoma X. Se caracteriza por:
- aparición de la enfermedad a la edad de 1-2 años;
- curvatura de las piernas con el inicio de la marcha, pero sin cambio de altura, físico fuerte, deformidades esqueléticas;
- hipofosfatemia e hiperfosfaturia con niveles normales de calcio y aumento moderado de la actividad de la fosfatasa alcalina;
- Radiológicamente: signos leves de raquitismo, pero con osteomalacia pronunciada.
No se observan cambios en la composición electrolítica, el equilibrio ácido-base, la concentración de hormona paratiroidea, la composición de aminoácidos en sangre, la concentración de creatinina ni el nitrógeno residual sérico. Los cambios en la orina no son típicos.
Tipo III: dependencia autosómica recesiva de la vitamina D (raquitismo hipocalcémico, osteomalacia, raquitismo hipofosfatémico dependiente de vitamina D con aminoaciduria). La causa de la enfermedad es una alteración en la formación de 1,25 (OH)₂D₃ en los riñones, lo que provoca una alteración de la absorción de calcio en el intestino y una alteración del efecto directo de la vitamina D sobre receptores óseos específicos, hipocalcemia, hiperaminoaciduria, hiperparatiroidismo secundario, alteración de la reabsorción de fósforo e hipofosfatemia.
La enfermedad se presenta entre los 6 meses y los 2 años de edad. Los signos más característicos son:
- excitabilidad, hipotensión, convulsiones;
- Hipocalcemia, hipofosfatemia, hiperfosfaturia y aumento de la actividad de la fosfatasa alcalina en sangre. También se observan concentraciones plasmáticas elevadas de hormona paratiroidea, aminoaciduria generalizada y un defecto, en ocasiones incluso un defecto, en la acidificación de la orina.
- inicio tardío de la marcha, baja estatura, deformidades graves de rápida evolución, debilidad muscular, hipoplasia del esmalte, anomalías dentales;
- La radiografía revela cambios raquíticos graves en las zonas de crecimiento de los huesos tubulares largos, adelgazamiento de la capa cortical y tendencia a la osteoporosis. No se observan cambios en el equilibrio ácido-base ni en el contenido de nitrógeno residual, pero la concentración de L,25(OH)₂D₃ en sangre se reduce drásticamente.
El tipo IV (deficiencia de vitamina D3) se hereda de forma autosómica recesiva o se presenta esporádicamente, y afecta predominantemente a niñas. La enfermedad se presenta en la primera infancia y se caracteriza por:
- curvatura de las piernas, deformación del esqueleto, convulsiones;
- alopecia frecuente y en ocasiones anomalías dentales;
- Radiológicamente se revelan cambios raquíticos de diversos grados.
Diagnóstico de la diabetes por fosfato
Uno de los marcadores que permite sospechar diabetes por fosfato es la ineficacia de las dosis estándar de vitamina D (2000-5000 UI/día) en un niño con raquitismo. Al mismo tiempo, el término «raquitismo resistente a la vitamina D», utilizado anteriormente para designar la diabetes por fosfato, no es del todo correcto.
Diagnóstico de laboratorio de la diabetes de fosfato
En pacientes con raquitismo hipofosfatémico, se detectan hiperfosfaturia e hipofosfatemia. El contenido de hormona paratiroidea en sangre se mantiene estable o aumenta. En algunos pacientes, la sensibilidad de las células epiteliales tubulares a la hormona paratiroidea está reducida. En ocasiones, la actividad de la fosfatasa alcalina aumenta. Se observa hipocalcemia en pacientes tratados con dosis inadecuadas de preparados de fósforo.
Diagnóstico instrumental de la diabetes de fosfato
La radiografía de los huesos revela una metáfisis ancha y un engrosamiento de la capa cortical de los huesos tubulares. El contenido de calcio en los huesos suele ser elevado.
Diagnóstico diferencial de la diabetes de fosfato
Es necesario diferenciar la diabetes hereditaria por fosfato del raquitismo por deficiencia de vitamina D, que responde bien al tratamiento complejo, el síndrome de Toni-Debre-Fanconi y la osteopatía en la insuficiencia renal crónica.
Si se presentan síntomas de diabetes de fosfato por primera vez en un adulto, se debe sospechar osteomalacia hipofosfatémica oncogénica. Esta variante del síndrome paraneoplásico se observa en muchos tumores, incluidos los tumores cutáneos (nevos displásicos múltiples).
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Tratamiento de la diabetes de fosfato
El tratamiento consiste en la administración oral de fosfato 10 mg/kg 4 veces al día como solución neutra de fosfato o comprimidos. Dado que el fosfato puede causar hiperparatiroidismo, la vitamina D se administra como calcitriol, comenzando con 0,005-0,01 mcg/kg por vía oral una vez al día, y luego 0,015-0,03 mcg/kg por vía oral una vez al día como dosis de mantenimiento. Los niveles de fosfato aumentan y los niveles de fosfatasa alcalina disminuyen, los síntomas de raquitismo desaparecen y la tasa de crecimiento aumenta. La hipercalcemia, la hipercalciuria y la nefrocalcinosis con disminución de la función renal pueden complicar el tratamiento. En pacientes adultos con raquitismo oncogénico, se produce una mejora drástica tras la extirpación de un tumor mesenquimal de células pequeñas que produce un factor humoral que reduce la reabsorción de fosfato en los túbulos proximales de los riñones.
Se recomienda comenzar el tratamiento de la diabetes por fosfato con la administración de preparados de fósforo (1-2 g/día) y, posteriormente, administrar vitamina D. Este método permite lograr el efecto deseado con la administración de vitamina D en dosis moderadas. La dosis inicial es de 20.000 a 30.000 UI/día. Tras 4-6 semanas, se incrementa en 10.000-15.000 UI diarias hasta que se normalice el nivel de fósforo en sangre, disminuya la actividad de la fosfatasa alcalina, desaparezca el dolor en las extremidades inferiores y se restablezca la estructura del tejido óseo. Es fundamental controlar la excreción de calcio en la orina (prueba de Sulkovich). La ausencia de síntomas de intoxicación y una pequeña excreción de calcio en la orina son indicaciones para aumentar la dosis de vitamina D. En la mayoría de los casos, la dosis óptima de vitamina D es de 100.000 a 150.000 UI/día. Se recomienda la combinación de vitamina D con difosfonato (xidifona) o con la mezcla de Albright (80 ml de la solución al día en 5 dosis). La presencia de deformaciones importantes del sistema esquelético indica tratamiento ortopédico (inmovilización de las extremidades).
La diabetes de fosfato en las formas I y II tiene un pronóstico favorable de por vida. En adultos con la forma II, prácticamente no se presentan deformidades esqueléticas. Con un tratamiento constante y de por vida con vitamina D, el pronóstico de por vida y la normalización del metabolismo mineral en las formas III y IV son favorables.