Diagnóstico del síndrome de producción ectópica de ACTH

La presencia del síndrome de producción ectópica de ACTH puede sospecharse por un rápido aumento de la debilidad muscular y una hiperpigmentación peculiar en los pacientes. El síndrome se desarrolla con mayor frecuencia entre los 50 y los 60 años, con la misma frecuencia en hombres y mujeres, mientras que la enfermedad de Itsenko-Cushing comienza entre los 20 y los 40 años, y en las mujeres es tres veces más frecuente que en los hombres. En la mayoría de los casos, las mujeres se enferman después del parto. Por el contrario, el síndrome de producción ectópica de ACTH causado por carcinoma de células óseas es más común en varones jóvenes fumadores. El síndrome de ACTH ectópica se observa con poca frecuencia en niños y ancianos.

Se describió un caso raro de síndrome de producción ectópica de hormona adrenocorticotrópica causado por nefroblastoma en una niña japonesa de 5 años. En dos meses, la niña desarrolló obesidad cushingoide, redondez facial, oscurecimiento de la piel y un desarrollo sexual acorde a su edad. La presión arterial se elevó a 190/130 mmHg y el potasio plasmático fue de 3,9 mmol/l. Se detectó un aumento significativo de 17-OCS y 17-CS en la orina diaria. La pielografía intravenosa mostró una configuración anormal del riñón izquierdo, y la arteriografía renal selectiva reveló una alteración de la circulación sanguínea en su porción inferior. El tumor, nefroblastoma, se extirpó quirúrgicamente y no se detectaron metástasis. El tumor sintetizó ACTH de alta concentración, beta-lipotropina, beta-endorfina y actividad similar a la liberadora de corticotropina. Tras la extirpación del tumor renal, los síntomas de hipercorticismo remitieron y la función suprarrenal se normalizó.

El diagnóstico del síndrome de producción ectópica de ACTH consiste en manifestaciones clínicas de la enfermedad, determinación de la función del sistema hipotálamo-suprarrenal y diagnóstico tópico del tumor ectópico.

Las características clínicas del hipercorticismo, típicas de un tumor ectópico, son la ausencia de obesidad, debilidad muscular pronunciada, hiperpigmentación cutánea, hinchazón facial y de extremidades, y síntomas de intoxicación oncológica. En los casos de síndrome de producción ectópica de ACTH con manifestaciones típicas de hipercorticismo, la enfermedad se desarrolla durante varios meses y es grave. En algunos pacientes, la enfermedad puede evolucionar lentamente, como en el caso de los tumores de origen hipofisario. Estas variantes del curso clínico del síndrome de secreción ectópica de ACTH se asocian con el tipo de secreción de las neoplasias, ya que los tumores ectópicos pueden secretar formas de ACTH con mayor o menor actividad que la ACTH.

La función suprarrenal en el síndrome de secreción ectópica de hormona adrenocorticotrópica se caracteriza por un aumento significativo del contenido urinario de 17-OCS y 17-KS, niveles plasmáticos muy elevados de cortisol y un aumento de la secreción de cortisol y corticosterona en comparación con otras formas de hipercorticismo. Si en la enfermedad de Itsenko-Cushing la secreción de cortisol fluctúa alrededor de 100 mg/día, en los tumores ectópicos es de 200 a 300 mg/día.

El contenido plasmático de ACTH es un indicador importante para el diagnóstico del síndrome ectópico. Su nivel suele aumentar de 100 a 1000 pg/ml o más. Casi un tercio de los pacientes con síndrome de secreción ectópica de ACTH pueden presentar el mismo aumento en el nivel de esta hormona que en la enfermedad de Itsenko-Cushing.

En términos diagnósticos, en el síndrome de producción ectópica de ACTH, el aumento del contenido de corticotropina por encima de 200 pg/ml y los resultados de la determinación selectiva del contenido de hormona adrenocorticotrópica en diversas venas son importantes. Un papel importante en el diagnóstico del síndrome de producción ectópica de ACTH lo desempeña la relación entre la concentración de ACTH obtenida mediante cateterización del seno temporal inferior y el nivel de la hormona determinado simultáneamente en la vena periférica. Este indicador en tumores ectópicos es de 1,5 o inferior, mientras que en la enfermedad de Itsenko-Cushing fluctúa entre 2,2 y 16,7. Los autores creen que el uso del indicador de ACTH obtenido en el seno temporal inferior es más fiable que en la vena yugular.

Para el diagnóstico tópico de tumores ectópicos, se utiliza la cateterización retrógrada de las venas cavas inferior y superior, y se extraen muestras de sangre de las glándulas suprarrenales derecha e izquierda por separado. El estudio del contenido de ACTH en estas muestras permite detectar un tumor ectópico.

El síndrome de ACTH ectópica causado por un tumor de la médula suprarrenal se detectó mediante la determinación del contenido de ACTH en sangre venosa obtenida por cateterización retrógrada de la vena cava inferior. Se demostró que el tumor secreta ACTH y MSH. El nivel de ACTH en la vena que fluye desde la glándula suprarrenal derecha fue mayor que en la izquierda. Se realizó un diagnóstico: tumor de la glándula suprarrenal derecha. El examen histológico reveló un paraganglioma originado en la médula suprarrenal e hiperplasia de la corteza suprarrenal. La localización del síndrome de secreción ectópica de ACTH en el mediastino, la glándula tiroides, el páncreas y otros órganos es posible mediante la determinación de ACTH en la sangre obtenida mediante el drenaje del sistema venoso pulmonar y esplénico. En tumores ectópicos acompañados de hipercorticismo, no suele haber reacción del sistema pituitario-suprarrenal a la administración de dexametasona, metopirona y vasopresina lisina. Esto se debe a que el tumor secreta de forma autónoma ACTH, que a su vez estimula la secreción de hormonas por la corteza suprarrenal y causa su hiperplasia. La hipercortisolemia suprime la secreción de ACTH hipofisaria. Por lo tanto, tras la introducción de corticosteroides exógenos (dexametasona) y estimuladores de ACTH (metopirona y lisina vasopresina), la secreción de hormona adrenocorticotrópica en la mayoría de los pacientes con síndrome de producción ectópica de ACTH no se activa ni se inhibe. Sin embargo, se han notificado varios casos en los que en pacientes con un tumor ectópico fue posible reducir el nivel de ACTH en sangre y de 17-OCS en orina con la administración intravenosa y oral de grandes dosis de dexametasona. Algunos pacientes responden a la introducción de metopirona. Se observa una reacción positiva a la dexametasona y la metopirona cuando el tumor ectópico secreta corticoliberina. Esto se explica por dos razones: la preservación de la relación hipotálamo-hipofisaria y la capacidad de las células tumorales primarias de responder a la metopirona, es decir, a una disminución del nivel de cortisol en el plasma.

En un paciente con cáncer de colon, se detectó la producción de corticoliberina, que a su vez estimuló las células corticotropas hipofisarias, lo que condujo a la preservación de la capacidad de la glándula pituitaria para responder a una disminución en el nivel de cortisol causada por la administración de metopirona. Los autores también sugieren una segunda explicación para la respuesta positiva de los pacientes a este fármaco. El factor liberador de corticotropina (CFT) producido por un tumor ectópico estimula la secreción de ACTH en este, lo que causa hiperplasia suprarrenal. La hipercortisolemia suprime completamente la función hipotálamo-hipofisaria. Por lo tanto, un aumento de ACTH en respuesta a la metopirona no ocurre a nivel hipofisario, sino en el tumor (en este caso, en el cáncer de colon). Se presenta un esquema hipotético de posibles relaciones fisiológicas en tumores ectópicos entre el sistema hipotálamo-hipofisario-adrenal y el tumor que produce CRH-ACTH. En estas condiciones, las hormonas tumorales estimulan simultáneamente la función de la hipófisis y las glándulas suprarrenales en el cuerpo del paciente. Por lo tanto, su función se ve influenciada por una doble estimulación: la hipofisaria y la tumoral de ACTH. No se descarta el principio de retroalimentación entre el tumor y las glándulas suprarrenales. La dificultad para diagnosticar el síndrome de producción ectópica de ACTH también se debe a que algunos tumores se caracterizan por la secreción periódica de corticotropina y corticosteroides. El mecanismo de este fenómeno aún no se ha estudiado por completo, pero se asocia con un desarrollo tumoral irregular o con hemorragias en tumores ectópicos. Se han descrito varios casos de secreción periódica de hormonas por células carcinoides de pulmón, timo y feocromocitoma.

Es posible que la ciclicidad de la secreción observada en tumores con producción ectópica de ACTH influya en los resultados de las pruebas con dexametasona y metopirona. Por lo tanto, la interpretación de los datos obtenidos a veces resulta difícil, por ejemplo, en el caso de un aumento paradójico de los corticosteroides al prescribir dexametasona.

El diagnóstico tópico de tumores ectópicos es complejo. Además de la determinación selectiva de ACTH, se utilizan diversos métodos de radiografía y tomografía computarizada. La búsqueda debe comenzar con el examen del tórax, ya que es la zona de localización más frecuente de tumores ectópicos. La tomografía pulmonar se utiliza para determinar el grupo principal de tumores torácicos (pulmones y bronquios). Con frecuencia, los focos de carcinoma de células en avena en este órgano son muy pequeños, se diagnostican de forma deficiente y tardía, a menudo tras la extirpación de las glándulas suprarrenales, entre 3 y 4 años después del inicio del síndrome. Los tumores mediastínicos (timomas, quemodectomas) suelen ser visibles en radiografías laterales o se detectan mediante tomografía computarizada. Los tumores tiroideos se detectan mediante gammagrafía con ^131⁻ o tecnecio como zonas "frías". En la mitad de los casos de tumores localizados en el tórax, se detecta el carcinoma de células en avena; el segundo más común son los tumores del timo, seguidos por el carcinoide bronquial.

El diagnóstico y el tratamiento de pacientes con síndrome de ACTH ectópica causado por un tumor pancreático son difíciles. El tumor suele ser un hallazgo accidental. Los síntomas de la enfermedad presentan diversas características. Así, un paciente con síndrome de Itsenko-Cushing y carcinoide pancreático con múltiples metástasis desarrolló síntomas pronunciados de hipercorticismo durante varios meses, una de cuyas manifestaciones fue alcalosis hipopotasémica, hiperpigmentación cutánea y debilidad muscular progresiva. Una disminución drástica del potasio sérico se explica por la alta tasa de secreción de cortisol (10 veces superior a la de personas sanas) y corticosterona (4 veces superior a la normal).

Diagnóstico diferencial del síndrome de producción ectópica de ACTH. Las manifestaciones clínicas del hipercorticismo son similares en diferentes etiologías de la enfermedad: enfermedad de Itsenko-Cushing, tumor suprarrenal, glucosteroma y síndrome de producción ectópica de ACTH. Después de los 45 años, se puede sospechar otra causa de hipercorticismo, distinta a la enfermedad de Itsenko-Cushing. La pigmentación intensa y la hipopotasemia pronunciada casi siempre corresponden al síndrome de producción ectópica de ACTH, aunque en el 10% de los pacientes también se observa hiperpigmentación en la enfermedad de Itsenko-Cushing. En pacientes con tumor de la corteza suprarrenal, nunca se presenta. La hipopotasemia grave puede observarse tanto en la enfermedad de Itsenko-Cushing como en glucosteromas en pacientes graves.

Criterios de diagnóstico diferencial del hipercorticismo

Indicadores	Enfermedad de Itsenko-Cushing	Corticosteroma	Síndrome de producción ectópica de ACTH
Manifestaciones clínicas del hipercorticismo	Expresado	Expresado	Puede que no se exprese completamente
Edad de los pacientes	20-40 años	20-50 años	40-70 años
Melasma	Débilmente expresado, raro	Ausente	Intensivo
Potasio plasmático	Normal o bajo	Normal o bajo	Reducido significativamente
ACTH en plasma	Hasta 200 pg/ml	No definido	100-1000 pg/ml
Cortisol plasmático	Aumentado de 2 a 3 veces	Aumentado de 2 a 3 veces	Aumentado de 3 a 5 veces
17-OCS en la orina	Aumentado de 2 a 3 veces	Aumentado de 2 a 3 veces	Aumentado de 3 a 5 veces
Reacción a la dexametasona	Positivo o negativo	Negativo	Positivo o negativo
Reacción a la metopirona	Positivo o negativo	Negativo	Positivo o negativo

Un criterio diagnóstico más preciso es la determinación de ACTH en plasma. En la enfermedad de Itsenko-Cushing, el nivel hormonal suele estar elevado por la tarde y por la noche y, por regla general, no supera los 200 pg/ml. En pacientes con tumores de la corteza suprarrenal, la ACTH no se detecta o se mantiene dentro de los límites normales. En el síndrome de producción ectópica de ACTH, los niveles de hormona adrenocorticotrópica en la mayoría de los pacientes superan los 200 pg/ml. En la enfermedad de Itsenko-Cushing, se detecta un aumento significativo de ACTH en la vena yugular y el seno temporal, mientras que en los tumores ectópicos, la detección de una alta concentración de ACTH en la vena depende de la localización del tumor.

El contenido de cortisol en plasma y orina, así como de 17-OCS en orina, es igualmente elevado en la enfermedad de Itsenko-Cushing y en los glucosteromas, y aumenta significativamente en pacientes con síndrome de producción ectópica de ACTH. Las pruebas con dexametasona y metopirona son de gran importancia para el diagnóstico diferencial.

En la mayoría de los pacientes con enfermedad de Itsenko-Cushing, cuando se prescriben 2 mg de dexametasona 4 veces al día durante 2 días, el nivel de 17-OCS en la orina diaria disminuye en más del 50%, pero tal respuesta no se observa en el 10% de los pacientes. En los glucosteromas, no hay disminución en el contenido de 17-OCS después de la introducción de dexametasona. En pacientes con el síndrome de producción ectópica de ACTH, la reacción a la dexametasona, como en los tumores de la corteza suprarrenal, es negativa, pero en algunos pacientes puede ser positiva. La reacción a la metopirona en la mayoría de los pacientes con enfermedad de Itsenko-Cushing es positiva, pero en el 13% de los pacientes puede ser negativa. En los glucosteromas, siempre es negativa, en los tumores ectópicos, por regla general, negativa, pero en algunos pacientes puede ser positiva.

La causa del hipercorticismo no es fácil de encontrar en todos los casos. Por ejemplo, es muy difícil diferenciar entre carcinoma hipofisario y síndrome de ACTH ectópico. JD Fachinie et al. observaron a un paciente con un tumor hipofisario maligno, pero con datos clínicos y de laboratorio como en el síndrome de ACTH ectópico. En un hombre de mediana edad, en el contexto de pérdida de peso, se encontró aumento de la presión arterial, melasma generalizado, alcalosis hipocalémica, hiperglucemia, un aumento significativo en el cortisol libre en la orina y ACTH en el plasma. El nivel de cortisol en el plasma y 17-OCS en la orina aumentó paradójicamente con la introducción de dexametasona y cambió normalmente con la prescripción de metopirona. El contenido de ACTH en la vena yugular y periférica fue el mismo. La neumoencefalografía y la angiografía carotídea revelaron un tumor de la silla turca con crecimiento supraselar. El examen histológico del tumor extirpado reveló un adenoma basófilo degranulado de la hipófisis con un cuadro citológico de carcinoma. Por lo tanto, en este caso, la enfermedad de Itsenko-Cushing fue causada por un tumor maligno de la hipófisis.

Los síntomas fueron los mismos que en el síndrome de producción ectópica de ACTH. Los datos de la neumoencefalografía permitieron realizar el diagnóstico correcto.

Diferenciar el glucosteroma del síndrome de producción ectópica de ACTH es igualmente difícil. DE Schteingart et al. describieron a un paciente de 41 años con características clínicas del síndrome de Itsenko-Cushing. La causa de la hipercortisolemia fue un tumor de la médula suprarrenal que secretaba ACTH. La detección de glándulas suprarrenales hiperplásicas y la determinación del contenido de ACTH en las venas que fluyen desde ellas permitieron determinar el tumor de la médula suprarrenal.

El diagnóstico diferencial entre la enfermedad de Itsenko-Cushing, el glucosteroma y el tumor ectópico es a veces extremadamente difícil. En algunos pacientes, puede realizarse años después de la suprarrenalectomía. En todas las formas de hipercorticismo, es necesario el diagnóstico precoz, ya que la hipercortisolemia representa una gran amenaza para el organismo. Un tumor ectópico se caracteriza por una evolución maligna y metástasis. El diagnóstico tardío del síndrome de ACTH ectópica limita el tratamiento.

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