Exalieff

Exalief es un fármaco antiepiléptico.

Indicaciones Exalieff

Está indicado para la eliminación de crisis epilépticas locales (con o sin fase secundaria de generalización) en adultos (como fármaco adyuvante).

Forma de liberación

Se presenta en comprimidos (el volumen de un comprimido es de 800 mg). Un blíster contiene 10 comprimidos. Un envase contiene 2, 3, 6 o 9 blísteres.

Farmacodinámica

Se desconoce el mecanismo de acción exacto del acetato de eslicarbazepina, pero estudios electrofisiológicos in vitro han demostrado que el componente activo y sus productos de degradación estabilizan los canales de sodio dependientes de voltaje inactivados. Esto previene su activación, permitiendo mantener la excitabilidad neuronal periódica.

El acetato de eslicarbazepina, con sus productos de desintegración activos, previene la aparición de crisis epilépticas en modelos preclínicos, lo que permite predecir su efecto anticonvulsivo en humanos. Asimismo, sus propiedades farmacológicas se manifiestan en humanos principalmente a través del producto de desintegración activo de esta sustancia: la eslicarbazepina.

Farmacocinética

El principio activo se metaboliza a eslicarbazepina. Al administrarse por vía oral, la concentración plasmática del principio activo suele permanecer por debajo de los valores de determinación cuantitativa. La concentración máxima de eslicarbazepina se observa entre 2 y 3 horas después de la toma del comprimido. La biodisponibilidad del fármaco se considera alta, ya que la cantidad de productos de descomposición observados en la orina equivale a más del 90 % de la dosis del principio activo ingerida.

La síntesis de metabolitos con proteínas plasmáticas es bastante baja (<40%) y no depende de la concentración de la sustancia. Estudios in vitro muestran que la presencia de diazepam con warfarina, fenitoína y digoxina con tolbutamida tiene poco efecto sobre la síntesis de la sustancia con proteínas; lo mismo se observa en sentido inverso.

El componente activo después del primer paso por el hígado se convierte de forma intensa y muy rápida por hidrólisis en su principal producto de desintegración activo: la eslicarbazepina.

Alcanza su concentración plasmática máxima entre 2 y 3 horas después de tomar el fármaco, y la concentración en estado estacionario se observa tras 4 o 5 días de tomar comprimidos una vez al día. Esto corresponde a una vida media efectiva de aproximadamente 20 a 24 horas. En pruebas realizadas en voluntarios sanos y adultos con epilepsia, la vida media aparente fue de 10 a 20 y de 13 a 20 horas, respectivamente.

En el plasma se observa una pequeña proporción de los siguientes productos de degradación: oxcarbazepina, así como R-licarbazepina (tienen propiedades farmacológicas) y, además, conjugados del principio activo con el producto de degradación, así como R-licarbazepina junto con oxcarbazepina y ácido glucurónico.

El componente activo de las tabletas no afecta el coeficiente de depuración ni el metabolismo del propio organismo.

Pruebas experimentales en hepatocitos humanos frescos mostraron que la eslicarbazepina es capaz de inducir débilmente la actividad del isoenismo UGT1A1, que está involucrado en los procesos de glucuronidación.

La excreción de los productos de degradación del fármaco se realiza principalmente por vía renal (sin modificar y en forma de conjugados con ácido glucurónico). Al mismo tiempo, la eslicarbazepina, junto con su glucurónido, constituye más del 90 % de los productos de degradación excretados en la orina (aproximadamente 2/3 se excretan en forma de eslicarbazepina y otro 1/3 como glucurónido).

Dosificación y administración

Administración oral, independientemente de la ingesta de alimentos. El fármaco es un auxiliar durante el tratamiento anticonvulsivo. El comprimido puede dividirse en mitades iguales.

La dosis diaria inicial es de 400 mg al día (dosis única). Tras 1-2 semanas de tratamiento, puede aumentarse a 800 mg. Según la respuesta individual del paciente al tratamiento, se puede aumentar la dosis diaria a 1200 mg (dosis única).

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Uso Exalieff durante el embarazo

No existe información sobre el uso del medicamento en mujeres embarazadas. Las pruebas en animales han demostrado que el medicamento tiene toxicidad reproductiva.

Es necesario reevaluar la idoneidad del medicamento si se planea un embarazo o si ya se ha producido durante el tratamiento. En este caso, Exalief debe prescribirse en las dosis mínimas efectivas y, además, si es posible, al menos durante el primer trimestre, debe utilizarse en monoterapia.

Se debe advertir a los pacientes que el uso de medicamentos aumenta el riesgo de defectos congénitos en el feto y, además, se les debe brindar la oportunidad de realizar procedimientos de detección prenatal.

Contraindicaciones

Entre las contraindicaciones del medicamento:

• intolerancia al componente activo del medicamento, así como a otros derivados de la carboxamida (como carbamazepina u oxcarbazepina) o elementos auxiliares;
• Bloqueo AV (grado II o III);
• insuficiencia renal grave (no existe información suficiente sobre el uso de medicamentos en este grupo de pacientes);
• insuficiencia hepática grave (no se ha estudiado la farmacocinética del componente activo de Exalief en este grupo de pacientes);
• niños menores de 18 años (ya que no existen datos sobre la eficacia y seguridad de este medicamento en el grupo de pacientes mencionado anteriormente).

Debe tomarse con precaución:

• pacientes de edad avanzada (65+ años) (ya que no hay suficiente información sobre la seguridad del uso de medicamentos en este grupo);
• si hay un nivel bajo de tiroxina en la sangre;
• en trastornos de la conducción cardíaca o en combinación con fármacos que prolongan el intervalo PR;
• en caso de insuficiencia renal moderada o leve (en estos casos, la dosis se ajusta en función del aclaramiento de creatinina) o insuficiencia hepática (en este caso, se debe tener precaución, ya que los datos clínicos relativos a esta categoría de pacientes son limitados);
• en caso de hiponatremia.

Efectos secundarios Exalieff

Los efectos secundarios fueron generalmente de moderados a leves y ocurrieron principalmente en las primeras etapas del tratamiento.

Los efectos secundarios suelen depender de la dosis del fármaco y se deben a su pertenencia al grupo de las carboxamidas. En estudios con pacientes con epilepsia, se observaron con mayor frecuencia síntomas como náuseas y fuertes dolores de cabeza con mareos, así como somnolencia. Además, se observaron los siguientes síntomas:

• sistemas linfático y hematopoyético: raramente se desarrolla anemia, y más raramente aún trombocitopenia o leucopenia;
• Órganos del sistema inmunológico: ocasionalmente han aparecido signos de hipersensibilidad;
• Órganos del sistema endocrino: ocasionalmente se desarrolla hipotiroidismo;
• Nutrición y metabolismo: en raras ocasiones, se presenta disminución o, por el contrario, aumento del apetito, además de obesidad, desequilibrio electrolítico e hiponatremia. También es poco frecuente la deshidratación o la caquexia.
• Trastornos mentales: Ocasionalmente se observan depresión, apatía, nerviosismo, irritabilidad y agitación. Es posible que se presenten insomnio, confusión, llanto, inestabilidad emocional y TDAH, así como inhibición de las reacciones psicomotoras, aparición de trastornos psicóticos y un estado de estrés.
• Órganos del sistema nervioso autónomo: la sensación más frecuente es somnolencia o mareo; también son frecuentes la cefalea, el temblor, los trastornos de atención o la coordinación motora. Menos frecuentes son la amnesia o el deterioro de la memoria, los trastornos del equilibrio, la somnolencia intensa, la disestesia, los efectos sedantes o la afasia. También son posibles manifestaciones como letargo, distonía, trastorno olfativo, desequilibrio del sistema nervioso autónomo, ataxia cerebelosa o síndrome cerebeloso. Además, pueden presentarse nistagmo, trastornos del habla y del sueño, convulsiones tónico-clónicas, neuropatía nerviosa, sensación de ardor, disartria, ageustia e hipoestesia.
• Órganos visuales: con mayor frecuencia visión borrosa o diplopía; raramente – oscilopsia, alteración visual o movimientos asociados de los globos oculares, enrojecimiento de la mucosa ocular, movimientos sacádicos o dolor en los ojos;
• órganos de la audición junto con trastornos del laberinto: lo más frecuente es vértigo; ocasionalmente: pérdida de audición, ruido o dolor en los oídos;
• Sistema cardiovascular: Ocasionalmente se presenta bradicardia o su forma sinusal, y además, una sensación de arritmia. Además, ocasionalmente se desarrolla hipo o hipertensión, así como colapso ortostático.
• Tracto respiratorio, esternón y mediastino: ocasionalmente se presentan dolor en el esternón, hemorragias nasales y además disfonía;
• Gastrointestinales: con mayor frecuencia, vómitos con náuseas y diarrea; ocasionalmente, gastritis, molestias o dolor abdominal, flatulencia, síntomas dispépticos, sequedad bucal y molestias en la región epigástrica. Además, se pueden presentar duodenitis, gingivitis simple o su forma hipertrófica, síndrome del intestino irritable (SII), heces alquitranadas, dolor de muelas y estomatitis, así como disfagia y pancreatitis.
• hígado y vías biliares: ocasionalmente se observa disfunción hepática;
• Tejidos subcutáneos y piel: con mayor frecuencia se presentan erupciones; con menor frecuencia se desarrollan piel seca, alopecia, daños en la piel o en las uñas, y también eritema o hiperhidrosis;
• tejidos conectivos y musculoesqueléticos: ocasionalmente aparecen dolores en el cuello o la espalda, así como en los músculos;
• riñones y sistema urinario: raramente - proceso infeccioso o nicturia;
• glándulas mamarias junto con el sistema reproductor: ocasionalmente, se desarrollan trastornos del ciclo menstrual;
• Reacciones generales: con mayor frecuencia: alteraciones de la marcha y sensación de fatiga; raramente: malestar, edema periférico, astenia, extremidades frías, sensación de malestar y escalofríos;
• Datos y análisis instrumentales: Ocasionalmente, se observa una disminución o un aumento de la presión arterial, así como pérdida de peso y una disminución de la presión arterial diastólica o sápida. También es posible una disminución de la concentración de sodio o hemoglobina en sangre, así como del hematocrito y de la concentración de T3 o T4. La actividad de las transaminasas hepáticas, la concentración de triglicéridos y la frecuencia cardíaca pueden aumentar.

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Sobredosis

La sobredosis accidental del fármaco causa los siguientes síntomas: hemiplejia, mareos y marcha inestable. Exalief no tiene antídoto específico.

En estos casos, se asumen medidas de soporte y la eliminación de los síntomas del trastorno. De ser necesario, los productos de degradación del principio activo del fármaco se eliminan eficazmente mediante hemodiálisis.

Interacciones con otras drogas

El acetato de eslicarbazepina se convierte activamente en la sustancia eslicarbazepina y se excreta principalmente mediante glucuronidación. Estudios in vitro muestran que la eslicarbazepina actúa como un inductor débil de la isoenzima CYP3A4 y también de la UDP-GT. Esto permite concluir que la eslicarbazepina es capaz de inducir el metabolismo de diversos fármacos in vivo (metabolizados principalmente por la isoenzima CYP3A4 o mediante conjugación a través de la UDP-GT).

Al iniciar el uso de Exalief, o durante el período de suspensión del medicamento o el cambio de dosis, las enzimas adquieren nueva actividad en un plazo de 2 a 3 semanas. Este retraso debe tenerse en cuenta antes y durante el uso de otros medicamentos que requieran un ajuste de dosis al combinarse con Exalief.

La eslicarbazepina inhibe la actividad de la isoenzima CYP2C19, lo que puede dar lugar a la posibilidad de interacciones dosis-dependientes con fármacos que se metabolizan principalmente por la isoenzima mencionada anteriormente.

En pruebas realizadas en voluntarios sanos, la combinación del componente activo Exalief (800 mg una vez al día) y carbamazepina (400 mg dos veces al día) produjo una disminución de la eficacia del producto de degradación activo, la eslicarbazepina (aproximadamente un 32%). Este efecto probablemente se deba a la inducción del proceso de glucuronidación. Cabe destacar que el efecto de la carbamazepina junto con su producto de degradación, el epóxido de carbamazepina, no se vio potenciado. Por lo tanto, dada la respuesta individual de cada paciente al tratamiento, en caso de combinar el fármaco con carbamazepina, es posible que sea necesario aumentar la dosis de Exalief. Estudios han demostrado que el uso combinado con carbamazepina aumenta el riesgo de los siguientes efectos secundarios en un paciente: diplopía (aproximadamente en el 11,4 % de los pacientes); trastorno de la coordinación motora (aproximadamente en el 6,7 % de los pacientes); y mareos (aproximadamente en el 30 % de los pacientes). Además, es posible que se potencien otros efectos secundarios específicos, que pueden ser provocados por la combinación de los elementos medicinales anteriormente mencionados.

Pruebas realizadas en voluntarios sanos han demostrado que el uso combinado del fármaco con fenitoína en una dosis diaria de 1200 mg (dosis única) redujo la eficacia de la eslicarbazepina (en aproximadamente un 31-33%). Este efecto probablemente se deba a la inducción de los procesos de glucuronidación. Durante este tratamiento, también se observó un aumento del efecto de la fenitoína (valor promedio: aproximadamente un 31-35%). Se cree que este efecto se debe a la supresión de la isoenzima CYP2C19. Por lo tanto, según la respuesta individual del paciente al tratamiento, podría ser necesario aumentar la dosis de Exalief y, al mismo tiempo, reducir la dosis de fenitoína.

La glucuronidación es la principal vía metabólica de la eslicarbazepina y la lamotrigina. Por lo tanto, existe la posibilidad de interacción entre estos fármacos. Estudios realizados con voluntarios sanos a quienes se administró acetato de eslicarbazepina en una dosis única de 1200 mg al día mostraron que su interacción es bastante débil (la eficacia de la lamotrigina disminuye aproximadamente un 15%), lo que permite evitar ajustes de dosis. Sin embargo, debido a la reacción individual de cada organismo, en algunos pacientes dicha interacción puede causar efectos farmacológicos significativos.

Al evaluar la interacción de topiramato y acetato de eslicarbazepina administrados simultáneamente (en una dosis única de 1200 mg) en voluntarios sanos, no se observaron cambios significativos en el efecto de este último, pero la eficacia del topiramato disminuyó un 18 % (probablemente debido a una disminución de la biodisponibilidad de la sustancia). En estos casos, no es necesario ajustar la dosis.

Un análisis de los datos farmacocinéticos obtenidos durante las pruebas de fase 3 (en pacientes adultos con epilepsia) mostró que la combinación con levetiracetam o valproato no afecta la eficacia de la eslicarbazepina, pero esta información no está respaldada por los resultados de las pruebas de interacción entre estos medicamentos.

La administración de Exalief (dosis única diaria de 1200 mg) a mujeres que utilizan anticonceptivos orales produce una disminución de la exposición sistémica al levonorgestrel y al etinilestradiol (valores medios, respectivamente: 37 y 42%). Se presume que este efecto se debe a la inducción de la isoenzima CYP3A4.

A las mujeres que conservan su potencial reproductivo se les aconseja utilizar métodos anticonceptivos probados durante el período de toma del medicamento, así como hasta el final del ciclo menstrual actual, después de su cancelación.

Estudios en voluntarios sanos sobre la combinación del fármaco (dosis única diaria de 800 mg) con simvastatina demostraron una disminución de la exposición sistémica a esta última de aproximadamente un 50 %. Esta reacción probablemente se deba a la inducción de la isoenzima CYP3A4. La administración concomitante de estos dos fármacos puede requerir un aumento de la dosis de simvastatina.

Al probar la combinación de Exalief (dosis de 1200 mg) con rosuvastatina en voluntarios sanos, se observó una disminución de la eficacia sistémica de esta última (el indicador promedio fue del 36-39%). No fue posible determinar la causa de esta interacción, pero se presume que se debe a una alteración de la actividad de transferencia de rosuvastatina o a una combinación de este factor con el proceso de inducción del metabolismo de esta sustancia. Dado que aún no se ha identificado la relación entre la actividad y el efecto de los fármacos, es necesario monitorizar cuidadosamente la respuesta del paciente al tratamiento (por ejemplo, controlar los niveles de colesterol).

Al combinar Exalief (dosis de 1200 mg) con warfarina, se observó una ligera disminución (23 %), aunque estadísticamente significativa, de la eficacia de esta última. No se detectó ningún efecto del fármaco sobre la coagulación sanguínea ni sobre las propiedades farmacocinéticas de la warfarina R. Dado que las reacciones individuales a esta combinación de fármacos en los pacientes (al inicio o al finalizar el tratamiento) pueden variar, es necesario un seguimiento cuidadoso de los indicadores de control del INR.

Durante las pruebas de interacción en voluntarios sanos entre el fármaco (dosis de 1200 mg) y la digoxina, no se observó ningún efecto del acetato de eslicarbazepina sobre los parámetros farmacocinéticos de esta última. Estos datos sugieren que Exalief no afecta a la glicoproteína P.

Dado que el componente activo de Exalief es similar en estructura a los tricíclicos, existe una posibilidad teórica de su interacción con inhibidores de la MAO.

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Condiciones de almacenaje

El medicamento se almacena en condiciones estándar para preparados medicinales, fuera del alcance de niños pequeños. La temperatura no debe superar los 30 °C.

Duracion

Se permite el uso de Exalief durante 2 años a partir de la fecha de lanzamiento del medicamento.