Los medicamentos y el hígado

La interacción entre los medicamentos y el hígado se puede dividir en tres aspectos:

1. el impacto de la enfermedad hepática en el metabolismo de los fármacos,
2. efectos tóxicos de los fármacos sobre el hígado y
3. Metabolismo de fármacos en el hígado. El número de interacciones posibles es enorme.

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El impacto de la enfermedad hepática en el metabolismo de los fármacos

La enfermedad hepática puede tener un efecto complejo en la eliminación, la biotransformación y la farmacocinética de los fármacos. Estos efectos involucran diversos factores patogénicos: absorción intestinal, unión a proteínas plasmáticas, tasa de eliminación hepática, flujo sanguíneo intrahepático y derivación portosistémica, secreción biliar, circulación hepatoentérica y depuración renal. El efecto final de un fármaco es impredecible y no se correlaciona con la naturaleza de la lesión hepática, su gravedad ni los resultados de las pruebas de laboratorio hepáticas. Por lo tanto, no existen reglas generales que regulen los cambios en la dosis de fármacos en pacientes con enfermedad hepática.

El efecto clínico puede verse alterado independientemente de la biodisponibilidad del fármaco, especialmente en la hepatopatía crónica; por ejemplo, la sensibilidad cerebral a los opiáceos y sedantes suele estar aumentada en pacientes con hepatopatía crónica; por lo tanto, dosis relativamente bajas de estos fármacos pueden acelerar el desarrollo de encefalopatía en pacientes con cirrosis. El mecanismo de este efecto podría deberse a cambios en los receptores de fármacos en el cerebro.

Lesión hepática inducida por fármacos

Los mecanismos subyacentes a la lesión hepática inducida por fármacos son complejos y, a menudo, poco conocidos. Algunos fármacos son directamente tóxicos, con frecuentes efectos tóxicos, con inicio de acción a las pocas horas de su administración y con toxicidad dependiente de la dosis. Otros fármacos rara vez causan problemas y solo en individuos susceptibles; la lesión hepática suele ocurrir a las pocas semanas de su administración, pero a veces puede retrasarse durante meses. Estas lesiones son independientes de la dosis. Estas reacciones rara vez son de naturaleza alérgica; se consideran, con mayor precisión, idiosincrásicas. La distinción entre toxicidad directa e idiosincrasia puede no ser siempre clara; por ejemplo, algunos fármacos cuyos efectos tóxicos se atribuyen inicialmente a la hipersensibilidad pueden dañar las membranas celulares mediante la acción tóxica directa de los metabolitos intermedios.

Aunque actualmente no existe un sistema de clasificación para la lesión hepática inducida por fármacos, se pueden distinguir reacciones agudas (necrosis hepatocelular), colestasis (con o sin inflamación) y reacciones mixtas. Algunos fármacos pueden causar daño crónico, que en raras ocasiones conduce al crecimiento tumoral.

Reacciones comunes a los fármacos hepatotóxicos

Preparación	Reacción
Paracetamol	Toxicidad hepatocelular directa aguda; toxicidad crónica
Alopurinol	Varias reacciones agudas
Seta blanca (Amanita)	Toxicidad hepatocelular directa aguda
Ácido aminosalicílico	Varias reacciones agudas
Amiodarona	Toxicidad crónica
Antibióticos	Varias reacciones agudas
Medicamentos antitumorales	Reacciones agudas mixtas
Derivados del arsénico	Toxicidad crónica
Aspirina	Varias reacciones agudas
Esteroides alquilados en C-17	Colestasis aguda de tipo esteroide
Clorpropamida	Colestasis aguda, tipo fenotiazínico
Diclofenaco	Toxicidad hepatocelular idiosincrásica aguda
Estolato de eritromicina	Colestasis aguda, tipo fenotiazínico
Halotano (anestésico)	Toxicidad hepatocelular idiosincrásica aguda
Agentes antitumorales hepáticos para administración intraarterial	Toxicidad crónica
Inhibidores de la HMGCoA reductasa	Varias reacciones agudas
Hidrocarbonatos	Toxicidad hepatocelular directa aguda
Indometacina	Toxicidad hepatocelular idiosincrásica aguda
Hierro	Toxicidad hepatocelular directa aguda
Isoniazida	Toxicidad hepatocelular idiosincrásica aguda; toxicidad crónica
Metotrexato	Toxicidad crónica
Metildopa	Toxicidad hepatocelular idiosincrásica aguda; toxicidad crónica
Metiltestosterona	Colestasis aguda de tipo esteroide
Inhibidores de la monoaminooxidasa	Toxicidad hepatocelular idiosincrásica aguda; toxicidad crónica
Ácido nicotínico	Toxicidad crónica
Nitrofurantoína	Toxicidad crónica
Fenotiazinas (p. ej., clorpromazina)	Colestasis aguda, tipo fenotiazínico; toxicidad crónica
Fenilbutazona	Colestasis aguda, tipo fenotiazínico
Fenitoína	Toxicidad hepatocelular idiosincrásica aguda
Fósforo	Toxicidad hepatocelular directa aguda
Propiltiouracilo	Toxicidad hepatocelular idiosincrásica aguda
Quinidina	Reacciones agudas mixtas
Sulfonamidas	Reacciones agudas mixtas
Tetraciclina, dosis altas IV	Toxicidad hepatocelular directa aguda
Antidepresivos tricíclicos	Colestasis aguda, tipo fenotiazínico
Valproato	Varias reacciones agudas
Vitamina A	Toxicidad crónica
Anticonceptivos orales	Colestasis aguda de tipo esteroide

Necrosis hepatocelular

Según su mecanismo de desarrollo, la necrosis hepatocelular puede asociarse con toxicidad directa e idiosincrasia, aunque esta distinción es un tanto artificial. El síntoma principal es un aumento de los niveles de aminotransferasas, a menudo hasta valores extremadamente altos. Los pacientes con necrosis hepatocelular leve o moderada pueden presentar manifestaciones clínicas de hepatitis (p. ej., ictericia, malestar general). La necrosis grave puede manifestarse como hepatitis fulminante (p. ej., insuficiencia hepática, encefalopatía portosistémica).

Toxicidad directa. La mayoría de los fármacos con acción hepatotóxica directa causan necrosis hepática dosis-dependiente; otros órganos (p. ej., los riñones) también suelen verse afectados.

La hepatotoxicidad directa por fármacos prescritos puede prevenirse o minimizarse siguiendo estrictamente las recomendaciones de dosis máxima y vigilando el estado del paciente. La intoxicación con hepatotoxinas directas (p. ej., paracetamol, preparados de hierro, sábila) suele provocar gastroenteritis en pocas horas. Sin embargo, el daño hepático puede no manifestarse hasta uno a cuatro días después. El consumo de cocaína ocasionalmente causa necrosis hepatocelular aguda, probablemente debido al desarrollo de isquemia hepatocelular.

Idiosincrasia. Los medicamentos pueden causar necrosis hepatocelular aguda, difícil de diferenciar de la hepatitis viral, incluso histológicamente. Los mecanismos de su desarrollo no están completamente claros y probablemente difieran entre fármacos. La isoniazida y el halotano son los fármacos más estudiados.

El mecanismo de la hepatitis inducida por halotano, una enfermedad poco frecuente, no está claro, pero podría implicar la formación de intermediarios reactivos, hipoxia celular, peroxidación lipídica y daño autoinmunitario. Los factores de riesgo incluyen la obesidad (posiblemente debido al depósito de metabolitos del halotano en el tejido adiposo) y anestesias repetidas durante períodos relativamente cortos. La hepatitis suele aparecer varios días (hasta dos semanas) después de la administración del fármaco, cursa con fiebre y suele ser grave. En ocasiones se observa eosinofilia o erupción cutánea. La mortalidad alcanza el 20-40% si se desarrolla ictericia grave, pero los supervivientes suelen recuperarse por completo. El metoxiflurano y el enflurano, anestésicos similares al halotano, pueden causar el mismo síndrome.

Colestasis

Muchos fármacos causan principalmente una reacción colestásica. La patogenia no se comprende completamente, pero al menos clínica e histológicamente, se distinguen dos tipos de colestasis: fenotiazínicos y esteroides. El examen diagnóstico suele incluir una exploración instrumental no invasiva para descartar una obstrucción biliar. Solo es necesario realizar pruebas adicionales (p. ej., colangiopancreatografía por resonancia magnética, CPRE, biopsia hepática) si la colestasis persiste a pesar de la retirada del fármaco.

La colestasis de tipo fenotiazínico es una reacción inflamatoria periportal. Los mecanismos inmunológicos se ven respaldados por cambios como la eosinofilia periódica u otras manifestaciones de hipersensibilidad, pero también es posible el daño tóxico a los conductos hepáticos. Este tipo de colestasis se presenta en aproximadamente el 1% de los pacientes que toman clorpromazina y con menor frecuencia con otras fenotiazinas. La colestasis suele ser aguda y se acompaña de fiebre y niveles elevados de aminotransferasas y fosfatasa alcalina. El diagnóstico diferencial entre colestasis y obstrucción extrahepática puede ser difícil, incluso con base en una biopsia hepática. La interrupción del fármaco suele conducir a la resolución completa del proceso, aunque en casos raros es posible la progresión de la colestasis crónica con fibrosis. La colestasis con manifestaciones clínicas similares es causada por antidepresivos tricíclicos, clorpropamida, fenilbutazona, estolato de eritromicina y muchos otros; sin embargo, la posibilidad de daño hepático crónico no se ha establecido por completo.

El tipo de colestasis esteroide resulta de un aumento del efecto fisiológico de las hormonas sexuales en la formación de bilis en lugar de la sensibilidad inmunológica o los efectos citotóxicos en las membranas celulares. La lesión de los conductos excretores, la disfunción de los microfilamentos, la alteración de la fluidez de la membrana y los factores genéticos pueden estar involucrados. La inflamación hepatocelular puede ser leve o estar ausente. La incidencia varía entre países, pero promedia el 1-2% en mujeres que toman anticonceptivos orales. El inicio de la colestasis es gradual y asintomático. Los niveles de fosfatasa alcalina están elevados, pero los niveles de aminotransferasa no suelen ser muy altos, y la biopsia hepática muestra solo estasis biliar central con poca afectación portal o hepatocelular. En la mayoría de los casos, la colestasis se revierte completamente después de la retirada del fármaco, pero es posible un curso más prolongado.

La colestasis durante el embarazo está estrechamente relacionada con la colestasis inducida por esteroides. Las mujeres con colestasis durante el embarazo pueden desarrollar colestasis posteriormente al usar anticonceptivos orales y viceversa.

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Varias reacciones agudas

Algunos fármacos causan formas mixtas de disfunción hepática, reacciones granulomatosas (p. ej., quinidina, alopurinol, sulfonamidas) o diversos tipos de lesión hepática difíciles de clasificar. Los inhibidores de la HMGCoA reductasa (estatinas) causan elevaciones subclínicas de las aminotransferasas en el 1% al 2% de los pacientes, aunque la lesión hepática clínicamente significativa es poco frecuente. Muchos agentes antineoplásicos también causan lesión hepática; los mecanismos de la lesión hepática son diversos.

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Enfermedades hepáticas crónicas

Ciertos fármacos pueden causar enfermedad hepática crónica. La isoniazida, la metildopa y la nitrofurantoína pueden causar hepatitis crónica. En ausencia de fibrosis, generalmente ocurre una reversión. La enfermedad puede comenzar de forma aguda o insidiosa. Puede progresar a cirrosis. En raras ocasiones, se ha reportado un cuadro histológico similar a la hepatitis crónica con esclerosis en pacientes que toman paracetamol durante un tiempo prolongado en dosis bajas, p. ej., 3 g al día, aunque generalmente se usan dosis más altas. Los abusadores de alcohol son más propensos a la enfermedad hepática crónica, cuya posibilidad debe considerarse cuando se encuentran incidentalmente niveles inusualmente altos de aminotransferasas, especialmente AST (elevados a más de 300 UI en presencia de hepatitis alcohólica sola). La amiodarona ocasionalmente causa enfermedad hepática crónica con cuerpos de Mallory y características histológicas que se asemejan a la enfermedad hepática alcohólica; la patogénesis se basa en la fosfolipidosis de las membranas celulares.

Un síndrome similar a la colangitis esclerosante puede desarrollarse con la quimioterapia hepática intraarterial, especialmente con floxuridina. Los pacientes que reciben metotrexato a largo plazo (generalmente para psoriasis o artritis reumatoide) pueden desarrollar fibrosis hepática progresiva de forma insidiosa, especialmente con el abuso de alcohol o la administración diaria de fármacos; las pruebas de función hepática suelen ser normales y es necesaria una biopsia hepática. Aunque la fibrosis inducida por metotrexato rara vez es clínicamente evidente, la mayoría de los autores recomiendan la biopsia hepática cuando la dosis total del fármaco alcanza 1,5-2 g y, a veces, tras finalizar el tratamiento de la enfermedad primaria. La fibrosis hepática no cirrótica, que puede provocar hipertensión portal, puede ser consecuencia del uso de fármacos que contienen arsénico, dosis excesivas de vitamina A (p. ej., más de 15 000 UI/día durante varios meses) o niacina. En muchos países tropicales y subtropicales, se cree que la hepatopatía crónica y el carcinoma hepatocelular son causados por el consumo de alimentos que contienen aflatoxinas.

Además de causar colestasis, los anticonceptivos orales también pueden ocasionalmente causar la formación de adenomas hepáticos benignos; en muy raras ocasiones, se presenta carcinoma hepatocelular. Los adenomas suelen ser subclínicos, pero pueden complicarse con una rotura intraperitoneal repentina y hemorragia, lo que requiere una laparotomía de urgencia. La mayoría de los adenomas son asintomáticos y se diagnostican incidentalmente durante una exploración instrumental. Dado que los anticonceptivos orales causan hipercoagulabilidad, aumentan el riesgo de trombosis de la vena hepática (síndrome de Budd-Chiari). El uso de estos fármacos también aumenta el riesgo de cálculos biliares, ya que aumenta la litogenicidad de la bilis.

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Diagnóstico y tratamiento de los efectos de los medicamentos en el hígado.

Se puede sospechar hepatotoxicidad inducida por fármacos si el paciente presenta características clínicas inusuales de enfermedad hepática (p. ej., características mixtas o atípicas de colestasis y hepatitis); si existe hepatitis o colestasis tras descartarse las causas subyacentes; si el paciente recibe tratamiento con un fármaco hepatotóxico conocido, incluso en ausencia de síntomas o signos; o si la biopsia hepática revela cambios histológicos sugestivos de una etiología inducida por fármacos. La aparición de ictericia hemolítica inducida por fármacos puede indicar hepatotoxicidad, pero en estos casos se observa hiperbilirrubinemia debida a la bilirrubina indirecta y otras pruebas de función hepática son normales.

Ninguna prueba diagnóstica puede confirmar que la lesión hepática sea causada por el fármaco. El diagnóstico requiere la exclusión de otras posibles causas (p. ej., examen instrumental para descartar obstrucción biliar en caso de síntomas de colestasis; diagnóstico serológico en caso de hepatitis) y una relación temporal entre la ingesta del fármaco y el desarrollo de hepatotoxicidad. La recurrencia de las manifestaciones clínicas de hepatotoxicidad tras la reanudación de la ingesta del fármaco es la confirmación más importante, pero debido al riesgo de lesión hepática grave, el fármaco no suele volver a administrarse cuando se sospecha hepatotoxicidad. En ocasiones, es necesaria una biopsia para descartar otras afecciones tratables. Si el diagnóstico sigue siendo incierto tras el examen, se puede suspender el fármaco, lo que facilitará el diagnóstico y proporcionará un efecto terapéutico.

En el caso de algunos fármacos directamente hepatotóxicos (p. ej., paracetamol), se pueden medir las concentraciones sanguíneas del fármaco para evaluar la probabilidad de lesión hepática. Sin embargo, si no se realizan pruebas con prontitud, las concentraciones del fármaco pueden ser bajas. Numerosos productos herbales de venta libre se han asociado con hepatotoxicidad; se debe obtener un historial de uso de estos fármacos en pacientes con lesión hepática de causa desconocida.

El tratamiento de la lesión hepática inducida por fármacos consiste principalmente en la retirada del fármaco y medidas de soporte.

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