Nexavar

Nexavar es un medicamento que inhibe la proliferación de células tumorales.

El fármaco contiene sorafenib, un componente que ralentiza la acción de diversas enzimas de la subcategoría quinasas. Entre ellas se encuentran las quinasas intracelulares, así como las de la superficie celular (BRAF y c-CRAF con FLT-3, KIT con VEGFR-1, -2 y -3, y RET con PDGFR-β). Muchas quinasas, cuya acción se ve ralentizada por sorafenib, participan en el transporte de señales a las células neoplásicas, así como en los procesos de angiogénesis y apoptosis.

Indicaciones Nexavara

Se utiliza para tratar el carcinoma de células renales de carácter generalizado. Por ejemplo, se prescribe en casos de progresión de la enfermedad en personas que no han obtenido resultados positivos con terapia previa con interferón-α o IL-2.

Además, se utiliza en el carcinoma hepatocelular (como fármaco de elección para esta patología).

[ 1 ], [ 2 ]

Forma de liberación

El agente terapéutico se presenta en comprimidos: 28 comprimidos en blíster. Cada caja contiene 4 comprimidos.

Farmacodinámica

En pruebas, se demostró que el sorafenib inhibe el carcinoma hepatocelular humano, el carcinoma de células renales y algunos otros xenoinjertos tumorales humanos en ratones a los que se les extirpó el timo.

Los modelos de carcinoma de células renales y carcinoma hepático muestran una disminución de la angiogénesis en el tejido tumoral y un aumento de la apoptosis en las células tumorales. El modelo de cáncer de hígado también mostró una disminución de la señalización hacia las células tumorales con sorafenib.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmacocinética

Tras la administración oral de sorafenib, la biodisponibilidad es de aproximadamente el 38-49 %. La vida media se sitúa entre 25 y 48 horas.

Tras la administración repetida de sorafenib en un ciclo de 7 días, la acumulación del fármaco en el organismo aumenta de 2,5 a 7 veces (en comparación con una sola administración del comprimido). Durante una semana de uso continuo, se alcanza un nivel sérico de equilibrio de sorafenib (la proporción entre Cmáx y Cmín es inferior a 2).

Tras la administración oral, los valores de Cmáx de sorafenib se observan al cabo de 3 horas. Al tomarlo con alimentos con un contenido moderado de grasa, la biodisponibilidad del fármaco se mantiene prácticamente inalterada, pero al administrarlo con alimentos grasosos, disminuye un 29 % (en comparación con la administración en ayunas).

La administración de una dosis superior a 0,4 g produce un aumento no lineal de la Cmax y del AUC sérica (los valores obtenidos son inferiores a los esperados en el caso de una cinética lineal).

Las pruebas in vitro demostraron que el sorafenib se sintetizó en un 99,5 % en proteína.

La oxidación de sorafenib se lleva a cabo en el hígado por el elemento CYP3 A4. Además, la glucuronidación se lleva a cabo por la UGT1 A9. Cabe destacar que en el tracto gastrointestinal, los conjugados farmacológicos se degradan por la acción de la glucuronidasa bacteriana, lo que resulta en la reabsorción del componente activo no conjugado (la administración conjunta con neomicina reduce la formación del elemento no conjugado en el tracto gastrointestinal, por lo que la biodisponibilidad media del fármaco disminuye en un 54%).

Tras la administración oral de la solución del fármaco (dosis de 0,1 g), aproximadamente el 96 % de la sustancia se excretó en 14 días (el 77 % por vía intestinal y el 19 % por vía renal en forma de derivados). Aproximadamente el 51 % del fármaco se excreta inalterado, únicamente por vía intestinal (no se observa ningún componente inalterado en la orina).

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Dosificación y administración

Sólo los médicos con experiencia en el uso de agentes antitumorales pueden realizar el tratamiento con este medicamento.

La dosis diaria requerida es de 0,8 g del medicamento (2 comprimidos de 0,2 g, 2 veces al día). El medicamento no debe tomarse con alimentos ricos en grasas. Los comprimidos se tragan enteros y se ingieren con abundante agua.

La duración del ciclo de tratamiento la determina el médico, teniendo en cuenta la tolerancia y el efecto del medicamento. Si se observan signos de toxicidad intensos, se suspende el medicamento; si los síntomas son leves o moderados, se reduce la dosis o se suspende el tratamiento temporalmente.

Si es necesario, la dosis diaria se puede reducir a 0,4 g, que se reparte en 2 tomas.

Teniendo en cuenta la gravedad del indicador de toxicidad, la dosis se modifica según los siguientes esquemas:

• 1er grado de toxicidad epidérmica: el tratamiento continúa sin ajustar la dosis del medicamento; se prescriben sustancias sintomáticas adicionales;
• Segundo grado (primer episodio): la dosis diaria del fármaco se reduce a 0,4 g y se prescriben medidas sintomáticas. Si los síntomas tóxicos desaparecen o la toxicidad alcanza el primer grado después de 28 días, la dosis se aumenta a 0,8 g. Si no hay efecto, se interrumpe el tratamiento hasta que los síntomas desaparezcan o se reduzcan al primer grado. Posteriormente, se reanuda el tratamiento con una dosis diaria de 0,4 g (ciclo de 28 días). Si no hay toxicidad o la toxicidad alcanza el primer grado, la dosis se aumenta a 0,8 g.
• 2º grado (2/3º episodio): la dosis se modifica según el esquema utilizado en el caso del 1er episodio, pero durante la recuperación del curso se debe utilizar una dosis de 0,4 g por un período indefinido;
• Grado 2 (4º episodio): teniendo en cuenta la condición del paciente y su respuesta personal al tratamiento, se debe suspender el tratamiento con sorafenib;
• Grado 3 (1.er episodio): se toman medidas sintomáticas de inmediato y se suspende la administración de sorafenib durante más de 7 días (hasta que los signos de toxicidad se reduzcan a Grado 1 o desaparezcan por completo). Posteriormente, se reanuda el tratamiento con una dosis de 0,4 g (administración durante 28 días) y, posteriormente, si la toxicidad no supera el Grado 1 o no se presenta, se aumenta la dosis a 0,8 g.
• 3er grado (2do episodio): se cambia la dosis en el régimen utilizado durante el 1er episodio, pero durante la restauración del ciclo de tratamiento, la dosis diaria de 0,4 g se toma dentro de los límites de un período indefinido;
• Grado 3 (tercer episodio): se requiere la interrupción completa del tratamiento con Nexavar.

Las personas con insuficiencia renal o factores de riesgo de insuficiencia renal deben controlar sus niveles de VEB mientras toman este medicamento.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Uso Nexavara durante el embarazo

Sorafenib perjudicó la actividad reproductiva en animales (independientemente de su sexo) durante las pruebas.

No se han realizado pruebas adecuadas del medicamento durante el embarazo. La información obtenida de ensayos con animales mostró una toxicidad reproductiva significativa; por ejemplo, Nexavar, al administrarse a mujeres embarazadas, puede causar anomalías congénitas en el feto o su muerte intrauterina.

Las pruebas en ratas han demostrado que el sorafenib atraviesa la placenta, lo que sugiere que el fármaco podría inhibir la angiogénesis en el feto.

Durante el tratamiento con sorafenib, se debe utilizar un método anticonceptivo fiable. Dado el posible riesgo, no se debe planificar un embarazo durante el tratamiento (se debe informar a las mujeres en edad fértil sobre el efecto tóxico del fármaco). También se debe utilizar un método anticonceptivo fiable durante al menos 14 días después de suspender el tratamiento.

Durante el embarazo, el medicamento se prescribe sólo por indicaciones estrictas; la decisión la toma el médico tratante.

No existe información sobre la excreción del fármaco en la leche materna. En estudios con animales, se observó que sorafenib inalterado y sus derivados se excretaban en la leche.

Se debe interrumpir la lactancia materna mientras se utiliza Nexavar.

Contraindicaciones

Principales contraindicaciones:

• hipersensibilidad grave asociada con sorafenib o excipientes del medicamento;
• Administración a personas con carcinoma de pulmón de células escamosas que reciben tratamiento con carboplatino y paclitaxel.

Se requiere precaución en caso de tales violaciones:

• síndrome coronario en fase activa o antecedentes recientes de infarto de miocardio (no se ha estudiado la seguridad del medicamento en estos grupos de pacientes; se observó un mayor riesgo de desarrollar isquemia miocárdica en voluntarios);
• prolongación de los indicadores del intervalo QT, que tiene una naturaleza diferente (por ejemplo, el uso de medicamentos que afectan este indicador, un trastorno congénito o patologías en las que se observan tales cambios en las lecturas del ECG);
• disfunción hepatobiliar grave (debido a que el sorafenib se excreta principalmente a través del hígado; no se han realizado pruebas en personas con dichos trastornos).

[ 9 ], [ 10 ]

Efectos secundarios Nexavara

Entre los efectos secundarios más graves del sorafenib se encuentran: infarto de miocardio o isquemia, crisis hipertensiva, perforación en el tracto gastrointestinal, así como hepatitis y hemorragia inducidas por fármacos.

A menudo, el uso del medicamento provocó la aparición de síntomas como trastornos intestinales, alopecia, erupciones epidérmicas y LPS.

Durante las pruebas clínicas, se observó el desarrollo de los siguientes síntomas negativos:

• lesiones que presentan una forma infecciosa o invasiva: foliculitis o complicaciones causadas por infección;
• Trastornos de la función sanguínea: neutropenia, leucopenia, trombocitopenia o linfopenia, así como anemia;
• Problemas con el funcionamiento del sistema nervioso central: episodios depresivos, tinnitus, polineuropatía sensorial, así como leucoencefalopatía curable de naturaleza posterior;
• Trastornos que afectan al sistema cardiovascular: insuficiencia cardíaca congestiva, crisis hipertensiva, isquemia o infarto de miocardio, prolongación del intervalo QT y hemorragia (que afecta al tracto gastrointestinal o cerebral);
• síntomas relacionados con el sistema respiratorio: neumonitis o neumonía (también intersticial), rinorrea, ronquera o dificultad respiratoria;
• Trastornos gastrointestinales: vómitos, estomatitis, trastornos intestinales, ERGE, signos de dispepsia y náuseas, así como perforaciones en el tracto gastrointestinal, gastritis, disfagia o pancreatitis;
• problemas con la función hepatobiliar: ictericia, hepatitis inducida por fármacos, hiperbilirrubinemia, colangitis o colecistitis;
• lesiones que afectan al sistema musculoesquelético: mialgia, rabdomiólisis o artralgia;
• trastornos asociados al sistema urogenital: ginecomastia, insuficiencia renal o disfunción eréctil;
• Trastornos metabólicos: anorexia, hipocalcemia o -natremia, hipo o hipertiroidismo, deshidratación, aumento de los niveles de ALT o AST, así como de lipasa con amilasa y fosfatasa alcalina, así como disminución de los valores de fósforo sérico, cambios en los niveles de INR o de protrombina;
• Otros signos negativos: síntomas parecidos a la gripe, cambios de peso, aumento de la fatiga, dolor en diversos lugares y debilidad;
• síntomas de alergia: anafilaxia, urticaria, edema de Quincke y manifestaciones epidérmicas (incluyendo picazón, eczema, alopecia, LPS, SJS, acné, carcinoma epidérmico de células escamosas, eritema, NET, dermatitis por radiación y vasculitis leucocitoclástica).

En caso de un aumento de la presión arterial resistente al tratamiento mientras se toma el medicamento, podría ser necesario suspenderlo. Además, podría ser necesario suspender Nexavar si se produce una hemorragia grave.

[ 11 ], [ 12 ]

Sobredosis

Se realizaron pruebas con el fármaco en una dosis de 0,8 g, administrada dos veces al día. En estos casos, se observaron síntomas epidérmicos y diarrea en algunos pacientes. No se realizaron estudios con dosis mayores. Si se sospecha una sobredosis, es necesario suspender el tratamiento y administrar un tratamiento con sustancias sintomáticas.

Actualmente no existe información sobre el tratamiento específico en caso de intoxicación por sorafenib.

[ 16 ], [ 17 ]

Interacciones con otras drogas

Se requiere extrema precaución al administrar el medicamento junto con docetaxel o irinotecán.

Las sustancias que inducen la acción del CYP3A4, al combinarse con sorafenib, aumentan sus procesos metabólicos y disminuyen los niveles séricos del elemento inalterado. Nexavar debe combinarse con dexametasona, fenitoína y rifampicina, así como con hipérico, fenobarbital y carbamazepina, con mucha precaución.

En las pruebas, el ketoconazol no afectó el AUC de sorafenib al combinarse. Al administrarse junto con fármacos que inhiben la actividad del CYP3A4, la probabilidad de cambios en la farmacocinética del fármaco es extremadamente baja.

En las pruebas, el medicamento tuvo poco efecto sobre los niveles de INR en personas que usan warfarina, pero su administración conjunta requiere un control cuidadoso de los niveles de TP e INR.

La combinación del fármaco y carboplatino con paclitaxel provoca un aumento en los valores de exposición a estas sustancias. Tras una pausa de 3 días en la administración de sorafenib durante el periodo de carboplatino con paclitaxel, no se observaron cambios significativos en la farmacocinética de estos fármacos. Es necesario interrumpir el uso de Nexavar durante 3 días si se requiere paclitaxel con carboplatino.

El medicamento aumenta el nivel de exposición a la capecitabina en un 15-50% (pero no hay información sobre la importancia clínica de dicha actividad).

La combinación con neomicina provoca una disminución de la biodisponibilidad de sorafenib (debido al efecto sobre los procesos metabólicos del fármaco en el hígado y los intestinos, así como en la microflora gastrointestinal).

[ 18 ], [ 19 ]

Condiciones de almacenaje

Nexavar debe almacenarse a temperaturas estándar, fuera del alcance de los niños pequeños.

[ 20 ]

Duracion

Nexavar puede utilizarse dentro de los 36 meses a partir de la fecha de venta del producto farmacéutico.

Solicitud para niños

El uso de medicamentos en pediatría está prohibido.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Análogos

Los análogos del fármaco son Tyverb, Votrient, Sutent con Giotrif, Sprycel e Ibrance con Tafinlar, y además Imatero, Tasigna e Imatinib.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]