Causas y patogénesis de los trastornos del desarrollo sexual

Según su etiología y patogénesis, las formas congénitas de trastornos del desarrollo sexual se dividen en gonadales, extragonadales y extrafetales. Entre las dos primeras, la patología genética es una de las principales causas. Los principales factores genéticos de la etiología de las formas de patología congénita del desarrollo sexual son la ausencia de cromosomas sexuales, su exceso o sus defectos morfológicos, que pueden ocurrir como resultado de alteraciones en la división meiótica de los cromosomas (ovogénesis y espermiogénesis) en el cuerpo de los progenitores o en el caso de un defecto en la división del óvulo fecundado (cigoto) en las primeras etapas de la segmentación. En este último caso, se presentan variantes en mosaico de la patología cromosómica. En algunos pacientes, los defectos genéticos se manifiestan como mutaciones genéticas autosómicas y no se detectan mediante microscopía óptica de los cromosomas. En las formas gonadales, la morfogénesis gonadal se ve alterada, lo que se acompaña de patología de la actividad antimülleriana testicular y de la función hormonal (androgénica o estrogénica) gonadal. Los factores extragonadales de los trastornos del desarrollo sexual incluyen la disminución de la sensibilidad tisular a los andrógenos, que puede estar asociada a la ausencia o insuficiencia de receptores, la disminución de la actividad y los defectos enzimáticos (en particular, la 5-reductasa) que convierten las formas menos activas de andrógenos en formas altamente activas, así como la producción excesiva de andrógenos por la corteza suprarrenal. Desde el punto de vista patogénico, todas estas formas de patología se asocian con la presencia de un desequilibrio genético asociado a la patología cromosómica.

Los factores de daño extrafetal pueden incluir: el uso de cualquier medicamento por parte de la madre en las primeras etapas del embarazo, especialmente los hormonales que alteran la morfogénesis del sistema reproductivo, la radiación, diversas infecciones e intoxicaciones.

Anatomía patológica de los trastornos del desarrollo sexual. La agenesia gonadal incluye dos variantes: el síndrome de Shereshevsky-Turner y el síndrome de agenesia gonadal pura.

En los pacientes con síndrome de Shereshevsky-Turner existen 3 tipos de estructura gonadal, correspondientes al grado de desarrollo de los genitales externos.

Tipo I: individuos con genitales externos infantiles; se encuentran hebras de tejido conectivo en el lugar donde suelen estar los ovarios. El útero es rudimentario. Las trompas son delgadas, filiformes y con una mucosa hipoplásica.

Tipo II: pacientes con signos de masculinización de los genitales externos. Las gónadas también se ubican en la ubicación habitual de los ovarios. Externamente, se asemejan a cordones ováricos, pero histológicamente constan de una zona cortical similar a la corteza ovárica y una zona medular donde pueden encontrarse grupos de células epiteliales, análogas a las células de Leydig. A menudo se conservan elementos del mesonefros en la médula. Cerca de los túbulos se encuentran a veces estructuras similares a los túbulos del epidídimo; es decir, existen derivados subdesarrollados de los conductos de Wolff y de Müller.

Las gónadas de tipo III también se localizan en la zona de los ovarios, pero son más grandes que los cordones gonadales, con zonas cortical y medular claramente diferenciables. En la primera, en algunos casos, se encuentran folículos primordiales; en otros, túbulos seminíferos subdesarrollados sin luz, revestidos por células de Sertoli indiferenciadas y, en casos extremadamente raros, por células sexuales únicas. En la segunda capa, pueden encontrarse elementos de la red gonadal y grupos de células de Leydig. Existen derivados de los canales de Wolff y Müller, predominando estos últimos: útero.

Las células de Leydig aparecen puntualmente o algo antes, pero ya desde su diferenciación se observa hiperplasia difusa o nodular. Morfológicamente, no difieren de las células de Leydig de personas sanas, pero no presentan cristales de Reinke y la lipofuscina se acumula precozmente.

Los cordones gonadales en pacientes con disgenesia testicular mixta presentan una estructura diversa: en algunos casos están formados por tejido conectivo fibroso grueso, mientras que en otros se asemejan al tejido intersticial de la corteza ovárica, sin estructuras germinales. En una pequeña proporción de pacientes, el cordón gonadal es similar al tejido intersticial de la corteza testicular y contiene cordones sexuales o túbulos seminíferos individuales sin gonocitos.

Las células glandulares de los testículos disgenéticos se caracterizan por una alta actividad de las enzimas de esteroidogénesis (NADP y NAD-tetrazolio reductasas, glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, 3P-oxiesteroide deshidrogenasa, alcohol deshidrogenasa). El colesterol y sus ésteres se encuentran en el citoplasma de las células de Leydig. Como en cualquier célula productora de esteroides, existe una relación inversa entre la actividad de las enzimas implicadas en los procesos de esteroidogénesis y el contenido lipídico.

Aproximadamente un tercio de los pacientes de cualquier edad desarrollan tumores en los testículos y los cordones gonadales, especialmente aquellos localizados intraperitonealmente, cuyo origen son las células germinales. Con menor frecuencia, se forman en individuos con una marcada masculinización de los genitales externos y se detectan accidentalmente como un hallazgo intraoperatorio o histológico. Los tumores grandes son extremadamente raros. En más del 60% de los pacientes, son microscópicos. En esta patología, se encuentran dos tipos de tumores de células germinales: gonadoblastomas y disgerminomas.

En la mayoría de los pacientes, los gonadoblastomas se forman tanto por gonocitos como por células de Sertoli. Las variantes malignas son extremadamente raras. Todos los gonadoblastomas contienen células de Leydig altamente diferenciadas o sus precursores. Algunos tumores son disgerminomas; en la mitad de los casos, se combinan con gonadoblastomas de diversas estructuras. La infiltración linfoide del estroma es patognomónica de estos. Las variantes malignas son extremadamente raras.

Síndrome de Klinefelter. Los testículos presentan una reducción drástica de tamaño, llegando a representar en ocasiones el 10% del volumen testicular en varones sanos de la edad correspondiente: son densos al tacto. Los cambios histológicos son específicos y se reducen a una degeneración atrófica del aparato tubular. Los túbulos seminíferos son pequeños, con células de Sertoli inmaduras y sin células germinales. Solo en algunos de ellos se observa espermatogénesis, y en raras ocasiones, espermiogénesis. Su característica distintiva es el engrosamiento y la esclerosis de la membrana basal con obliteración gradual de la cavidad, así como la hiperplasia de las células de Leydig, que es relativa debido al pequeño tamaño de las gónadas. El número de estas células en la gónada está reducido, pero su volumen total difiere poco del del testículo de un hombre sano; esto se explica por la hipertrofia de las células y sus núcleos. La microscopía electrónica distingue cuatro tipos de células de Leydig:

• Tipo I: sin cambios, a menudo con cristales de Reinke.
• Tipo II: células pequeñas atípicamente diferenciadas con núcleos polimórficos y citoplasma escaso con inclusiones paracristalinas; las gotitas de lípidos son raras.
• Tipo III: células abundantemente vacuoladas que contienen una gran cantidad de gotitas lipídicas, pero pobres en orgánulos celulares.
• Tipo IV: inmaduros, con orgánulos celulares poco desarrollados. Más del 50 % son células de Leydig tipo II; las menos comunes son las células de tipo IV.

Sus características morfológicas confirman las ideas existentes sobre la alteración de la actividad funcional, aunque existen evidencias de que algunas células son hiperfuncionales. Con la edad, su hiperplasia focal es tan pronunciada que a veces parece la presencia de adenomas. En la fase final de la enfermedad, los testículos se degeneran y se hialinizan.

Síndrome de masculinización incompleta. Las gónadas se localizan extraabdominalmente. Los túbulos seminíferos son grandes y suelen contener elementos espermatogénicos capaces de reproducirse y diferenciarse, aunque la espermatogénesis nunca termina con la espermiogénesis. En la forma androide, rara vez se observa hiperplasia de las células de Leydig, que, al igual que en el síndrome de feminización testicular (SFT), se caracterizan por un defecto en la 3β-oxiesteroide deshidrogenasa. Al parecer, un número suficiente de células de Leydig y su alta actividad funcional, a pesar de la alteración de la biosíntesis, siguen proporcionando suficiente actividad androgénica a los testículos. Según nuestros datos, no se forman tumores en las gónadas de estos pacientes.

Síndrome de feminización testicular. Histológicamente, los testículos muestran un engrosamiento de la túnica albugínea y la presencia de una gran cantidad de túbulos seminíferos de gran tamaño con una membrana basal engrosada e hialinizada. Su epitelio está representado por células de Sertoli y células sexuales. El grado de desarrollo de las primeras depende de la cantidad y el estado de los elementos germinales: en presencia de un número relativamente grande de espermatogonias, las células de Sertoli están predominantemente altamente diferenciadas; en ausencia de gonocitos, rara vez se forman espermátidas. El componente glandular de la gónada está representado por células de Leydig típicas, a menudo significativamente hiperplásicas. El citoplasma de estas células suele contener lipofuscina. En la forma incompleta del síndrome, la hiperplasia de células de Leydig está presente en más de la mitad de los pacientes. Las células de ambas variantes del síndrome se caracterizan por una alta actividad de las enzimas que aseguran los procesos de esteroidogénesis: alcohol deshidrogenasa, glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, NADP y NAD-tetrazolio reductasas. Sin embargo, la actividad de la enzima más específica para la esteroidogénesis, la 3-beta-oxiesteroide deshidrogenasa, está marcadamente reducida, lo que indica claramente una alteración en una de las primeras etapas de la biosíntesis de andrógenos. Se puede observar un defecto de la 17-cetoesteroide reductasa, cuya ausencia conduce a una alteración en la formación de testosterona. Al microscopio electrónico, las células de Leydig se caracterizan por ser productoras de esteroides de funcionamiento activo.

Los tumores testiculares se presentan únicamente en la forma completa de STF. Su origen es el aparato tubular. La etapa inicial del desarrollo tumoral es la hiperplasia nodular de los túbulos seminíferos, que a menudo es multifocal. En estas gónadas se forman adenomas del tipo sertolioma con su propia cápsula (adenomas tubulares). Las células de Leydig suelen localizarse en los focos de hiperplasia y en los adenomas. En algunos casos, se forman arrenoblastomas de estructura trabecular o mixta. Los tumores suelen ser benignos, aunque se han descrito sertoliomas y gonadoblastomas malignos. Sin embargo, se considera que los tumores en STF deben clasificarse como hamartomas.

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