Síndrome de Goodpasture y daño renal

El síndrome de Goodpasture, causado por la presencia de anticuerpos específicos contra la membrana basal de los capilares glomerulares y/o alvéolos, se manifiesta por hemorragias pulmonares y glomerulonefritis rápidamente progresiva.

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Epidemiología

El síndrome de Goodpasture fue descrito por primera vez en 1919 por EW Goodpasture en un joven de 18 años con hemorragia pulmonar masiva e insuficiencia renal aguda que murió durante una epidemia de gripe.

La incidencia del síndrome de Goodpasture en Europa no supera un caso por cada 2.000.000 de habitantes. Su proporción entre todos los tipos de glomerulonefritis es del 1-5%, y en la glomerulonefritis extracapilar con semilunas, del 10-20%. Aunque la enfermedad está muy extendida, se presenta con mayor frecuencia en personas de raza caucásica. El síndrome de Goodpasture puede presentarse en personas de cualquier edad. El primer pico de la enfermedad se observa entre los 20 y los 30 años, y afecta principalmente a hombres con signos de daño renal y pulmonar. La segunda ola de la enfermedad se presenta entre los 50 y los 60 años, y tanto hombres como mujeres la padecen con la misma frecuencia.

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Causas Síndrome de Goodpasture

Se desconocen las causas del síndrome de Goodpasture.

• El desarrollo del síndrome de Goodpasture está asociado a una infección viral, en particular al virus de la influenza A2.
• Los factores ambientales probablemente influyen como desencadenantes del desarrollo de la enfermedad: existen informes de la aparición del síndrome de Goodpasture tras el contacto con gasolina, disolventes orgánicos y el uso de ciertos fármacos (penicilamina). Independientemente del papel de los factores ambientales en el desarrollo del proceso autoinmune, son importantes en la aparición de daño pulmonar: se sabe que las hemorragias pulmonares se desarrollan principalmente en fumadores.
• En los últimos 10 años se han descrito casos de desarrollo de síndrome de Goodpasture tras litotricia por ondas de choque y obstrucción ureteral.
• Se desconocen los mecanismos de producción de anticuerpos contra la membrana basal capilar glomerular, pero la predisposición genética podría contribuir. Se ha establecido una relación entre el desarrollo del síndrome de Goodpasture y los antígenos HLA de clase DR (HLA-DR15 y HLA-DR4).

El síndrome de Goodpasture es un ejemplo clásico de enfermedad autoinmune con un mecanismo de desarrollo basado en anticuerpos. Los anticuerpos contra la membrana basal capilar glomerular desempeñan un papel clave en la patogénesis.

• El objetivo de estos anticuerpos es el dominio no colagenoso de la 3ª cadena del colágeno tipo IV de la membrana basal glomerular (antígeno Goodpasture, NCI 3IV).
  • El colágeno tipo IV se encuentra únicamente en las membranas basales. Se sabe que consta de seis tipos de cadenas: a1-a6. En la mayoría de las membranas basales de diferentes órganos, predominan las cadenas a1 y a2, mientras que en la membrana basal de los glomérulos _{están presentes las cadenas a3,} a4 _y a5. Cada cadena de colágeno tipo IV consta de un dominio central de colágeno, una región de colágeno N-terminal (dominio 7S) y un dominio C-terminal no colagenoso (dominio NCI). Tres cadenas a de colágeno tipo IV forman una estructura monomérica que se une a sus dominios NC1 mediante enlaces disulfuro.
  • En el síndrome de Goodpasture, los AT de la membrana basal capilar glomerular se dirigen contra el dominio NC1 de la cadena _α3 del colágeno tipo IV (NCI 3IV-AT). Además de las membranas basales renal y pulmonar, este antígeno se encuentra en otras membranas basales: capilares retinianos, cóclea y plexo coroideo cerebral.
• La unión de los anticuerpos a la membrana basal del capilar glomerular a sus objetivos en las membranas glomerulares y alveolares se acompaña de la activación del complemento y provoca daño tisular grave.
• Recientemente, en la patogenia de la nefritis asociada a anticuerpos contra la membrana basal capilar glomerular, también se ha atribuido un papel significativo a la activación de los mecanismos inmunes celulares.

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Patogenesia

El daño renal en el síndrome de Goodpasture está representado morfológicamente por una imagen de glomerulonefritis necrosante focal y segmentaria.

• Ya en una fase temprana de la enfermedad se detectan en los glomérulos necrosis segmentaria de las asas vasculares, infiltración masiva de leucocitos y rupturas de la membrana basal glomerular.
• A esto le sigue una formación intensiva de semilunas compuestas por células epiteliales de la cápsula y macrófagos. Una característica distintiva importante de la nefritis asociada con anticuerpos contra la membrana basal capilar glomerular en el síndrome de Goodpasture es que todas las semilunas se encuentran simultáneamente en la misma etapa de evolución (epitelial), a diferencia de otras variantes de glomerulonefritis de progresión rápida, en las que las semilunas epiteliales en las biopsias se combinan con las fibrosas.
• A medida que la enfermedad progresa, todos los glomérulos pueden verse involucrados en el proceso patológico (glomerulonefritis difusa) con necrosis total de las asas capilares, lo que conduce rápidamente a una nefroesclerosis generalizada y a una insuficiencia renal terminal.

Los cambios intersticiales suelen combinarse con los glomerulares y se manifiestan por una infiltración inflamatoria del intersticio, que puede desarrollarse como resultado del efecto dañino de los anticuerpos contra la membrana basal tubular. Posteriormente, se desarrolla fibrosis intersticial. La microscopía de inmunofluorescencia revela una luminiscencia lineal de IgG en la membrana basal glomerular, combinada con una luminiscencia lineal del componente C3 del complemento, en el 60-70 % de los pacientes. La nefritis asociada a anticuerpos contra la membrana basal capilar glomerular en el síndrome de Goodpasture se clasifica como glomerulonefritis rápidamente progresiva tipo I, según la clasificación de R. Glassock (1997).

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Síntomas Síndrome de Goodpasture

El síndrome de Goodpasture puede comenzar con la aparición de síntomas inespecíficos (debilidad general, malestar general, fiebre, artralgia, pérdida de peso), menos pronunciados que los síntomas similares de la vasculitis sistémica. Ya al inicio de la enfermedad, es posible que se presenten signos de anemia incluso en ausencia de hemoptisis. Sin embargo, los principales síntomas del síndrome de Goodpasture son la insuficiencia renal progresiva debida a una glomerulonefritis de rápida progresión y la hemorragia pulmonar.

Daño pulmonar

La hemoptisis es el primer síntoma del síndrome de Goodpasture en casi el 70% de los pacientes, y suele aparecer varios meses antes de que aparezcan signos de daño renal. Actualmente, se observa una ligera disminución en la incidencia de hemorragia pulmonar, lo que se cree que se debe a la reducción del tabaquismo. Además de la hemoptisis, los pacientes presentan dificultad para respirar y tos.

La gravedad de la hemoptisis en el síndrome de Goodpasture no se correlaciona con la intensidad de la hemorragia pulmonar, que puede aparecer de forma repentina y causar la muerte del paciente en pocas horas. En caso de hemorragia pulmonar, se observa una rápida progresión de insuficiencia respiratoria con aumento de la disnea y cianosis. Durante la auscultación pulmonar, se auscultan crepitaciones en las secciones basales, a veces con respiración bronquial. Tanto la hemoptisis persistente como la hemorragia pulmonar conducen al desarrollo de anemia ferropénica poshemorrágica. Una rápida disminución del contenido de hemoglobina en sangre, incluso con hemoptisis leve, permite diagnosticar la hemorragia pulmonar. La radiografía revela infiltrados focales o difusos en las secciones basal y central de ambos pulmones, generalmente ubicados simétricamente. Los infiltrados suelen desaparecer en 48 horas, pero el daño pulmonar a menudo se complica con el desarrollo de edema pulmonar o infección secundaria, lo cual se refleja en la imagen radiográfica. Una vez finalizado el episodio agudo, no suele desarrollarse fibrosis pulmonar intersticial.

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Daño renal

El daño renal en el síndrome de Goodpasture puede ser aislado, pero con mayor frecuencia se combina con hemorragia pulmonar. En este último caso, los síntomas de glomerulonefritis aparecen varias semanas después del inicio de la enfermedad en el pulmón. La glomerulonefritis se manifiesta por microhematuria con proteinuria moderada que no excede los 2-3 g/día, o por síndrome nefrítico agudo. El síndrome nefrótico y la hipertensión arterial en el síndrome de Goodpasture rara vez se desarrollan. En la mayoría de los casos, la enfermedad adquiere inmediatamente un curso rápidamente progresivo con el desarrollo de insuficiencia renal oligúrica en las siguientes semanas tras la aparición de los primeros síntomas de glomerulonefritis. La oliguria en el síndrome de Goodpasture es un signo de pronóstico desfavorable. La progresión de la insuficiencia renal en estos pacientes también se debe a hemorragia pulmonar con hipoxia, anemia, hiperhidratación y la adición de una infección secundaria.

Diagnostico Síndrome de Goodpasture

Diagnóstico de laboratorio del síndrome de Goodpasture

Los síntomas de laboratorio más característicos del síndrome de Goodpasture son la anemia ferropénica y la presencia de siderófagos en el esputo. Las pruebas de laboratorio también revelan leucocitosis y un aumento de la VSG.

El signo diagnóstico del síndrome de Goodpasture es la detección de anticuerpos contra la membrana basal capilar glomerular en la sangre mediante inmunoensayo enzimático.

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Diagnóstico diferencial

El síndrome de Goodpasture debe sospecharse principalmente clínicamente: la combinación de afectación pulmonar y renal en una persona joven sin signos de enfermedad sistémica hace muy probable este diagnóstico. Pueden surgir dificultades para establecer el diagnóstico del síndrome de Goodpasture cuando la afectación renal precede a la pulmonar. Sin embargo, incluso en ausencia de síntomas de hemorragia pulmonar, la presencia de glomerulonefritis de progresión rápida sin signos de enfermedad sistémica indica con mayor probabilidad el síndrome de Goodpasture. Este diagnóstico se confirma mediante anticuerpos contra la membrana basal capilar glomerular en sangre y fluorescencia lineal de IgG, a menudo en combinación con el componente C3 del complemento en la membrana basal glomerular en una biopsia renal.

El diagnóstico diferencial del síndrome de Goodpasture se realiza principalmente con vasculitis sistémicas, en cuyo cuadro clínico el síndrome pulmonar-renal ocupa un lugar central. La gravedad de las hemorragias pulmonares en presencia de glomerulonefritis de rápida progresión acerca especialmente el cuadro clínico del síndrome de Goodpasture y la poliangeítis microscópica. Las dificultades del diagnóstico diferencial en estas situaciones se ven agravadas por el hecho de que casi el 10% de los pacientes con vasculitis asociadas a ANCA, la mayoría de los cuales presentan beta-ANCA (anticuerpos contra la mieloperoxidasa), también presentan anticuerpos circulantes contra la membrana basal capilar glomerular en el suero sanguíneo. En estos pacientes, la evolución de la enfermedad se asemeja más a una vasculitis que a una enfermedad asociada con la presencia de anticuerpos contra la membrana basal capilar glomerular, con una mejor respuesta al tratamiento.

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Tratamiento Síndrome de Goodpasture

El tratamiento del síndrome de Goodpasture requiere el uso de glucocorticoides y fármacos citostáticos en combinación con sesiones de plasmaféresis.

• Si la concentración de creatinina en sangre es inferior a 600 μmol/l, se prescribe prednisolona por vía oral a una dosis de 1 mg/kg de peso corporal al día y ciclofosfamida a una dosis de 2-3 mg/kg de peso corporal al día. Al lograr un efecto clínico estable, la dosis de prednisolona se reduce gradualmente durante las siguientes 12 semanas y la ciclofosfamida se suspende por completo después de 10 semanas de tratamiento. La terapia con fármacos inmunosupresores se combina con plasmaféresis intensiva, que se realiza a diario. En caso de riesgo de hemorragia pulmonar, parte del plasma extraído se reemplaza con plasma fresco congelado. Se desarrolla un efecto estable después de 10-14 sesiones de plasmaféresis. Este régimen de tratamiento para el síndrome de Goodpasture permite mejorar la función renal en casi el 80% de los pacientes, con una disminución de la azotemia que comienza a los pocos días del inicio de la plasmaféresis.
• Cuando el contenido de creatinina en sangre supera los 600 μmol/l, el tratamiento intensivo resulta ineficaz y la mejora de la función renal solo es posible en un pequeño número de pacientes con antecedentes recientes de la enfermedad, progresión rápida (en 1-2 semanas) y presencia de cambios potencialmente reversibles en la biopsia renal. En estas situaciones, el tratamiento principal se realiza en combinación con sesiones de hemodiálisis.

En caso de exacerbación del síndrome de Goodpasture, se utiliza el mismo régimen terapéutico que al inicio de la enfermedad.

Existen pocos datos sobre el trasplante renal en pacientes con síndrome de Goodpasture. Dado que tras el trasplante puede aumentar la producción de anticuerpos contra la membrana basal glomerular, se recomienda realizarlo en pacientes con síndrome de Goodpasture no antes de 6 meses tras la desaparición de los anticuerpos de la circulación. Todos los pacientes con un riñón trasplantado deben someterse a una monitorización rigurosa, que incluye, además de la monitorización de la hematuria y la concentración de creatinina, la determinación del título de anticuerpos contra la membrana basal glomerular en dinámica. La recurrencia de la nefritis asociada a anticuerpos contra la membrana basal glomerular en el trasplante se observa en el 1-12% de los casos.

Pronóstico

Si el síndrome de Goodpasture no se diagnostica a tiempo, lo que provoca un retraso en el tratamiento, el pronóstico para los pacientes con síndrome de Goodpasture es desfavorable. En estos casos, los pacientes fallecen por hemorragia pulmonar fulminante o uremia de rápida evolución.

El tratamiento temprano del síndrome de Goodpasture, dirigido a eliminar de la sangre los anticuerpos contra la membrana basal capilar glomerular y suprimir su producción (mediante plasmaféresis en combinación con glucocorticoides y citostáticos), puede aliviar el episodio agudo de la enfermedad. Sin embargo, una concentración de creatinina en sangre superior a 600 μmol/l en el momento del diagnóstico es un factor desfavorable para el pronóstico renal, incluso en ausencia de hemorragia pulmonar. Estos pacientes suelen desarrollar insuficiencia renal crónica irreversible, a pesar del tratamiento inmunosupresor activo.

En el síndrome de Goodpasture, es posible que se presenten recaídas tempranas del síndrome renopulmonar, que se desarrollan en casos en los que los principales signos clínicos de la enfermedad ya se han suprimido con glucocorticoides y fármacos inmunosupresores, y el título de anticuerpos anti-membrana basal capilar glomerular en sangre aún no se ha normalizado. En estos pacientes, la interrupción de las sesiones de plasmaféresis o, con mayor frecuencia, la aparición de una infección intercurrente puede provocar un nuevo aumento en los títulos de anticuerpos anti-membrana basal capilar glomerular y la aparición de síntomas clínicos. Se han descrito exacerbaciones del síndrome de Goodpasture tras el tratamiento adecuado del primer episodio, pero son extremadamente raras y ocurren muchos años después del inicio de la enfermedad, de forma espontánea o tras una infección. Dado que en estos casos el diagnóstico del síndrome de Goodpasture no presenta dificultades, el tratamiento se inicia de forma precoz y la evolución es mejor que en el primer episodio.

A pesar del uso actual de una terapia inmunosupresora agresiva, la mortalidad en la fase aguda del síndrome de Goodpasture varía del 10 al 40%.

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