Síntesis, secreción y metabolismo de las hormonas tiroideas

El precursor de T4 _y T3 _es el aminoácido L-tirosina. La adición de yodo al anillo fenólico de la tirosina produce la formación de mono- o diyodotirosinas. Si se añade un segundo anillo fenólico a la tirosina mediante un enlace éter, se forma tironina. Uno o dos átomos de yodo pueden unirse a cada uno de los dos o ambos anillos fenólicos de tironina en la posición meta con respecto al residuo de aminoácido. T4 es 3,5,3',5'-tetrayodotironina y T3 _es 3,5,3'-triyodotironina; es decir, contiene un átomo de yodo menos en el anillo externo (sin agrupación de aminoácidos). Cuando se elimina un átomo de yodo del anillo interno, T4 _se convierte en 3,3',5'-triyodotironina o en T3 inversa ₍ pT3 ₎. La diyodotironina puede presentarse en tres formas (3',5'- _T₂, 3,5- _T₂ o 3,3'- _T₂ ). Cuando el grupo amino se separa de T₃ _o T₃ _, se forman los ácidos tetrayodotiroacético y triyodotiroacético, respectivamente. La considerable flexibilidad de la estructura espacial de la molécula de la hormona tiroidea, determinada por la rotación de ambos anillos de tironina con respecto a la porción de alanina, desempeña un papel fundamental en la interacción de estas hormonas con las proteínas de unión del plasma sanguíneo y los receptores celulares.

La principal fuente natural de yodo son los mariscos. El requerimiento diario mínimo de yodo (en términos de yoduro) para los humanos es de aproximadamente 80 mcg, pero en algunas zonas donde se utiliza sal yodada con fines preventivos, el consumo de yodo puede alcanzar los 500 mcg/día. El contenido de yodo se determina no solo por la cantidad que proviene del tracto gastrointestinal, sino también por la "fuga" de la glándula tiroides (normalmente unos 100 mcg/día), así como por la desyodación periférica de las yodotironinas.

La glándula tiroides tiene la capacidad de concentrar yodo del plasma sanguíneo. Otros tejidos, como la mucosa gástrica y las glándulas salivales, tienen una capacidad similar. El proceso de transferencia de yodo al epitelio folicular depende de la energía, es saturable y se lleva a cabo en conjunción con el transporte inverso de sodio por la adenosina trifosfatasa de membrana (ATPasa). El sistema de transporte de yodo no es estrictamente específico y provoca la entrada de otros aniones (perclorato, pertecnetato y tiocianato) a la célula, que son inhibidores competitivos del proceso de acumulación de yodo en la glándula tiroides.

Como ya se mencionó, además del yodo, un componente de las hormonas tiroideas es la tironina, que se forma en las entrañas de la molécula proteica tiroglobulina. Su síntesis ocurre en los tirocitos. La tiroglobulina representa el 75% del contenido proteico total y el 50% de la proteína sintetizada en un momento dado en la glándula tiroides.

El yoduro que entra en la célula se oxida y se une covalentemente a los residuos de tirosina en la molécula de tiroglobulina. Tanto la oxidación como la yodación de los residuos de tirosilo son catalizadas por la peroxidasa presente en la célula. Aunque la forma activa del yodo que yoda la proteína no se conoce con precisión, el peróxido de hidrógeno debe formarse antes de que ocurra dicha yodación (es decir, el proceso de organificación del yodo). Con toda probabilidad, es producido por la NADH-citocromo B o la NADP-H-citocromo C reductasa. Tanto los residuos de tirosilo como los de monoyodotirosilo en la molécula de tiroglobulina experimentan yodación. Este proceso está influenciado por la naturaleza de los aminoácidos adyacentes, así como por la conformación terciaria de la tiroglobulina. La peroxidasa es un complejo enzimático unido a la membrana cuyo grupo prostético está formado por el hemo. El grupo hematina es absolutamente necesario para que la enzima muestre actividad.

La yodación de los aminoácidos precede a su condensación, es decir, a la formación de estructuras de tironina. Esta última reacción requiere la presencia de oxígeno y puede ocurrir mediante la formación intermedia de un metabolito activo de la yodotirosina, como el ácido pirúvico, que posteriormente se une al residuo de yodotirosilo en la tiroglobulina. Independientemente del mecanismo exacto de condensación, esta reacción también es catalizada por la peroxidasa tiroidea.

El peso molecular de la tiroglobulina madura es de 660.000 daltons (coeficiente de sedimentación - 19). Al parecer, posee una estructura terciaria única que facilita la condensación de los residuos de yodotirosilo. De hecho, el contenido de tirosina de esta proteína difiere poco del de otras proteínas, y la yodación de los residuos de tirosilo puede ocurrir en cualquiera de ellas. Sin embargo, la reacción de condensación se lleva a cabo con una eficiencia suficientemente alta, probablemente, solo en la tiroglobulina.

El contenido de aminoácidos yodados en la tiroglobulina nativa depende de la disponibilidad de yodo. Normalmente, la tiroglobulina contiene un 0,5 % de yodo en forma de 6 monoyodotirosina (MIT), 4 diyodotirosina (DIT), 2 residuos de T₃ _y 0,2 residuos de T₃ por molécula de proteína. La T₃ inversa _y las diyodotironinas están presentes en cantidades muy pequeñas. Sin embargo, en condiciones de deficiencia de yodo, estas proporciones se alteran: las proporciones MIT/DIT y T₃ _/ T₃ _aumentan, lo que se considera una adaptación activa de la hormogénesis en la glándula tiroides a la deficiencia de yodo, ya que la T₃ _presenta una mayor actividad metabólica en comparación con la _T₃.

Todo el proceso de síntesis de tiroglobulina en la célula folicular de la glándula tiroides se dirige en una dirección: desde la membrana basal a la membrana apical y luego al espacio coloide. La formación de hormonas tiroideas libres y su entrada a la sangre presupone la existencia de un proceso inverso. Este último consta de varias etapas. Inicialmente, la tiroglobulina contenida en el coloide es capturada por los procesos de las microvellosidades de la membrana apical, formando vesículas de pinocitosis. Se mueven hacia el citoplasma de la célula folicular, donde se denominan gotitas coloidales. A su vez, se fusionan con microsomas, formando fagolisosomas, y migran a la membrana celular basal como parte de ellos. Durante este proceso, se produce la proteólisis de la tiroglobulina, durante la cual se forman T4 y T3 _. Estas _últimas se difunden desde la célula folicular a la sangre. En la propia célula, también se produce la desyodación parcial de T4 _con la formación de _T3. Algunas yodotirosinas, yodo y una pequeña cantidad de tiroglobulina también entran en la sangre. Esta última circunstancia es fundamental para comprender la patogénesis de las enfermedades autoinmunes de la glándula tiroides, que se caracterizan por la presencia de anticuerpos contra la tiroglobulina en la sangre. A diferencia de las ideas previas, según las cuales la formación de estos autoanticuerpos se asociaba con el daño al tejido tiroideo y la entrada de tiroglobulina en la sangre, ahora se ha demostrado que la tiroglobulina entra en ella de forma normal.

Durante la proteólisis intracelular de la tiroglobulina, no solo las yodotironinas, sino también las yodotirosinas contenidas en la proteína en grandes cantidades, penetran en el citoplasma de la célula folicular. Sin embargo, a diferencia de la T4 _y la T3 _, son desyodadas rápidamente por una enzima presente en la fracción microsomal, formando yoduro. La mayor parte de este último se reutiliza en la glándula tiroides, pero una parte sale de la célula hacia la sangre. La desyodación de las yodotirosinas proporciona de 2 a 3 veces más yoduro para la nueva síntesis de hormonas tiroideas que el transporte de este anión desde el plasma sanguíneo a la glándula tiroides y, por lo tanto, desempeña un papel importante en el mantenimiento de la síntesis de yodotironinas.

_{La glándula tiroides produce aproximadamente 80-100 μg de T4} por día. La vida media de este compuesto en la sangre es de 6-7 días. Alrededor del 10% de la T4 secretada se descompone en el cuerpo diariamente _. La velocidad de su degradación, como la T3 _, depende de su unión a las proteínas séricas y tisulares. En condiciones normales, más del 99,95% de la T4 y más del 99,5% de la T3 presentes en la sangre _están unidas a las proteínas plasmáticas. Estas últimas actúan como un amortiguador para el nivel de hormonas tiroideas libres y, simultáneamente, sirven como lugar para su almacenamiento. La distribución de T4 _y T3 _entre varias proteínas de unión se ve afectada por el pH y la composición iónica del plasma. En el plasma, aproximadamente el 80% de la T4 _está complejada con la globulina transportadora de tiroxina (TBG), el 15% con la prealbúmina transportadora de tiroxina (TBPA) y el resto con la albúmina sérica. La TSH se une al 90% de la T3 _y el TSPA al 5%. Se acepta generalmente que solo la pequeña fracción de hormonas tiroideas que no está unida a proteínas y es capaz de difundirse a través de la membrana celular es metabólicamente activa. En cifras absolutas, la cantidad de T4 libre _en suero es de aproximadamente 2 ng% y la de T3 _{, de} 0,2 ng%. Sin embargo, recientemente se han obtenido varios datos sobre la posible actividad metabólica de la parte de las hormonas tiroideas asociada al TSPA. Es posible que el TSPA sea un mediador necesario en la transmisión de la señal hormonal de la sangre a las células.

La TSH tiene un peso molecular de 63.000 daltons y es una glicoproteína sintetizada en el hígado. Su afinidad por la T4 _es aproximadamente 10 veces mayor que por la T3 _. El componente carbohidrato de la TSH es el ácido siálico y desempeña un papel importante en la formación de complejos hormonales. La producción hepática de TSH es estimulada por los estrógenos e inhibida por los andrógenos y las altas dosis de glucocorticoides. Además, existen anomalías congénitas en la producción de esta proteína, que pueden afectar la concentración total de hormonas tiroideas en el suero sanguíneo.

El peso molecular de TSPA es de 55.000 daltons. La estructura primaria completa de esta proteína ha sido establecida. Su configuración espacial determina la existencia de un canal que pasa por el centro de la molécula, en el que se ubican dos sitios de unión idénticos. La complexación de T4 _con uno de ellos reduce drásticamente la afinidad del segundo a la hormona. Al igual que TSH, TSPA tiene una afinidad mucho mayor por T4 _que por T3 _. Curiosamente, otros sitios de TSPA pueden unirse a una proteína pequeña (21.000) que interactúa específicamente con la vitamina A. La unión de esta proteína estabiliza el complejo TSPA con T4 _. Es importante señalar que las enfermedades no tiroideas graves, así como la inanición, se acompañan de una caída rápida y significativa en el nivel de TSPA en el suero.

De todas las proteínas mencionadas, la albúmina sérica presenta la menor afinidad por las hormonas tiroideas. Dado que normalmente no se une a más del 5 % de la cantidad total de hormonas tiroideas presentes en el suero, las variaciones en su nivel tienen un efecto muy leve en la concentración de estas últimas.

Como ya se mencionó, la combinación de hormonas con proteínas séricas no solo previene los efectos biológicos de T3 _y T4 _, sino que también ralentiza significativamente su velocidad de degradación. Hasta el 80% de T4 _se metaboliza por monodesyodación. En el caso de la escisión de un átomo de yodo en la posición 5', se forma T3, que tiene una actividad biológica mucho mayor; cuando el yodo se escinde en la posición 5, se forma pT3 _, cuya actividad biológica es extremadamente insignificante. La monodesyodación de T4 _en una u otra posición no es un proceso aleatorio, sino que está regulada por varios factores. Sin embargo, normalmente, la desyodación en ambas posiciones suele ocurrir a una velocidad igual. Pequeñas cantidades de T4 _experimentan desaminación y descarboxilación con la formación de ácido tetrayodotiroacético, así como conjugación con ácidos sulfúrico y glucurónico (en el hígado) con posterior excreción de conjugados con bilis.

La monodesyodación de T ₄ fuera de la glándula tiroides es la principal fuente de T ₃ en el cuerpo. Este proceso proporciona casi el 80% de los 20-30 μg de T ₃ que se forman al día. Por lo tanto, la secreción de T ₃ por la glándula tiroides no representa más del 20% de su requerimiento diario. La formación extratiroidea de T3 a partir de T ₄ es catalizada por la T ₄ -5'-desyodasa. La enzima se localiza en los microsomas celulares y requiere grupos sulfhidrilo reducidos como cofactor. Se cree que la principal conversión de T ₄ a T3 ocurre en los tejidos del hígado y los riñones. La T ₃ está menos unida a las proteínas séricas que la T ₄ y, por lo tanto, sufre una degradación más rápida. Su vida media en la sangre es de unas 30 horas. Se convierte principalmente en 3,3'-T ₂ y 3,5-T ₂; También se forman pequeñas cantidades de ácidos triyodotiroacético y triyodotiropropiónico, así como conjugados con ácidos sulfúrico y glucurónico. Todos estos compuestos carecen prácticamente de actividad biológica. Las diversas diyodotironinas se convierten posteriormente en monoyodotironinas y, finalmente, en tironina libre, que se encuentra en la orina.

La concentración de varias yodotironinas en el suero de una persona sana es, μg%: T4 5-11; ng%: T3 75-200, ácido tetrayodotiroacético - 100-150, pT3 20-60, 3,3'-T2 4-20, 3,5-T2 2-10, ácido triyodotiroacético - 5-15, 3',5'-T2 2-10, 3-T, - 2,5.