Zeptol

Zeptol es un anticonvulsivo.

Indicaciones Zeptol

Indicado para la eliminación de:

• crisis epilépticas focales simples o complejas (con o sin pérdida de conciencia) con o sin generalización secundaria;
• forma generalizada de convulsiones tónico-clónicas;
• ataques de tipos mixtos de convulsiones.

El medicamento se utiliza tanto en monoterapia como en tratamiento combinado.

Se utiliza para eliminar las fases agudas de los síndromes maníacos y también como fármaco de apoyo en el tratamiento del trastorno bipolar (como medida preventiva ante una posible exacerbación o para reducir la gravedad de las manifestaciones de una enfermedad exacerbada). También se prescribe para:

• síndrome de abstinencia;
• forma idiopática de la neuralgia del trigémino, así como la misma patología, pero en el contexto de una esclerosis múltiple (típica o atípica);
• forma idiopática de neuralgia en la región del nervio glosofaríngeo.

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Forma de liberación

Disponible en tabletas, 10 unidades por blíster. Cada envase contiene 10 blísteres.

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Farmacodinámica

Al usar carbamazepina como monoterapia, las personas con epilepsia (especialmente adolescentes y niños) desarrollan un efecto psicotrópico. Este fármaco tiene un efecto positivo parcial sobre las manifestaciones de depresión y ansiedad, y además reduce la agresividad y la irritabilidad. Estudios han demostrado que la eficacia de la carbamazepina en relación con la psicomotricidad y la función cognitiva depende de la dosis, pero su efecto es cuestionable o negativo. Otros estudios han demostrado que el fármaco tiene un efecto positivo en indicadores como la capacidad de aprendizaje, la atención y la memoria.

Como fármaco neurotrópico, la carbamazepina es eficaz en diversas patologías neurológicas: por ejemplo, alivia los ataques de dolor que se presentan en la neuralgia del trigémino secundaria o idiopática. Asimismo, se utiliza para aliviar el dolor neurogénico que se presenta en trastornos como la parestesia postraumática, la tabes espinal y la neuralgia posherpética.

Durante el síndrome de abstinencia, el fármaco ayuda a aumentar el umbral de predisposición convulsiva (disminuye en personas en este estado) y también alivia los síntomas clínicos de la patología: temblor, aumento de la excitabilidad y alteración de la marcha. En personas con diabetes central (tipo insípida), la carbamazepina reduce la sensación de sed y la diuresis.

Se ha confirmado la eficacia del fármaco como agente psicotrópico en trastornos afectivos: elimina las fases agudas de los síndromes maníacos y actúa como agente de mantenimiento en el trastorno bipolar (tipo maníaco-depresivo; se utiliza tanto en monoterapia como en combinación con litio, antidepresivos o neurolépticos). Además, Zeptol es eficaz en casos de psicosis maníaca o esquizoafectiva (combinación con neurolépticos) y en la fase aguda de la esquizofrenia polimórfica. Sin embargo, el mecanismo de acción de su principio activo no se ha dilucidado por completo.

La carbamazepina normaliza el estado de la membrana de las terminaciones nerviosas sobreexcitadas, ralentiza la recurrencia de las descargas neuronales e inhibe el movimiento sináptico de los impulsos excitatorios. Se ha descubierto que su principal mecanismo de acción es la prevención de la reorganización de los canales de sodio dependientes del potencial dentro de las neuronas despolarizadas, lo cual se lleva a cabo mediante el bloqueo de dichos canales. Las propiedades antiepilépticas del fármaco se deben principalmente a la ralentización de la liberación de glutamato, así como a la estabilización del estado de las membranas neuronales. Por otro lado, su efecto antimaníaco se debe a la supresión del metabolismo de la noradrenalina y la dopamina.

Farmacocinética

Tras la administración del fármaco, la absorción es casi completa, aunque bastante lenta. Con un solo comprimido, la concentración plasmática máxima se alcanza a las 12 horas. Con una dosis oral única de 400 mg, la concentración máxima promedio es de aproximadamente 4,5 mcg/ml.

La ingesta de alimentos no tiene un efecto significativo sobre la extensión y la velocidad de absorción.

La concentración plasmática de equilibrio se alcanza en una o dos semanas (el intervalo depende de los parámetros metabólicos del paciente: autoinducción del sistema enzimático hepático por el principio activo, así como heteroinducción por otros fármacos utilizados en combinación con Zeptol; así como de la dosis, la duración del tratamiento y el estado de salud del paciente). Existen diferencias interindividuales significativas en los parámetros de concentración constante dentro del rango del fármaco: por lo general, fluctúan entre 4 y 12 μg/ml (o 17 y 50 μmol/l). Los parámetros de carbamazepina-10,11-epóxido (un producto de desintegración farmacológicamente activo) son aproximadamente un 30 % inferiores a los de carbamazepina.

Tras la absorción completa del fármaco, el volumen de distribución aparente es de 0,8-1,9 l/kg. El principio activo atraviesa la placenta. La síntesis de la sustancia con las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 70-80 %. El porcentaje de carbamazepina inalterada en el líquido cefalorraquídeo, y junto con este en la saliva, corresponde a la parte del componente no unido a las proteínas plasmáticas (aproximadamente el 20-30 %). La leche materna contiene aproximadamente entre el 25 % y el 60 % de la sustancia (porcentaje relativo a los valores plasmáticos).

El principio activo se metaboliza en el hígado, a menudo a través de la vía del epóxido. Los principales productos de desintegración se forman en el proceso: el derivado 10,11-transdiol con su conjugado y ácido glucurónico. La principal isoenzima que promueve la biotransformación del principio activo en carbamazepina-10,11-epóxido es la hemoproteína tipo P450 ZA4. Al mismo tiempo, las reacciones metabólicas crean un producto de desintegración "menor": 9-hidroxi-metil-10-carbamoil acridan. Como resultado de una sola administración oral del fármaco, aproximadamente el 30% de la carbamazepina se encuentra en la orina en forma de metabolitos finales. Otras vías principales de biotransformación de la sustancia ayudan a formar diversos derivados monohidroxilados, así como el N-glucurónido de carbamazepina, que se produce con la ayuda del elemento UGT2B7.

Tras una sola administración oral, la semivida media de la sustancia inalterada es de 36 horas, y con el uso repetido disminuye a un promedio de 16 a 24 horas (debido a la autoinducción del sistema microsomal hepático), según la duración del tratamiento. En personas que toman Zeptol simultáneamente con otros inductores del mismo sistema enzimático hepático (por ejemplo, fenitoína o fenobarbital), la semivida será de 9 a 10 horas.

La vida media plasmática del producto de degradación 10,11-epóxido es de aproximadamente 6 horas después de una dosis oral única de epóxido.

Con una dosis única de 400 mg, el 72 % de la sustancia se excreta en la orina y el 28 % restante en las heces. Aproximadamente el 2 % de la dosis se excreta sin cambios en la orina y el 1 % restante se excreta en forma de 10,11-epóxido, un producto de degradación farmacoactiva.

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Dosificación y administración

Zeptol se prescribe por vía oral. La dosis diaria suele dividirse en 2 o 3 tomas. El medicamento puede tomarse con o después de las comidas, o entre comidas (con agua).

Antes de iniciar un tratamiento, a los pacientes que sean portadores potenciales del alelo HLA-A*3101 se les debe realizar, si es posible, una prueba para detectar su presencia, ya que el medicamento puede provocar efectos secundarios graves en estas personas.

En el proceso de tratamiento de la epilepsia, es necesario comenzar con una pequeña dosis diaria, que se aumenta gradualmente, teniendo en cuenta las necesidades del paciente.

Para seleccionar la dosis necesaria del fármaco, es necesario determinar primero la concentración plasmática de carbamazepina. Este punto es especialmente importante en la terapia combinada.

La dosis diaria para adultos suele ser de 100 a 200 mg (dividida en 1 o 2 dosis) al inicio. Posteriormente, se aumenta gradualmente hasta alcanzar la eficacia óptima; la dosis habitual es de 800 a 1200 mg. En ocasiones, los pacientes necesitan una dosis diaria de hasta 1600 o 2000 mg.

Para los niños, el tratamiento comienza con una dosis diaria de 100 mg, que se incrementa en 100 mg semanales.

La dosis diaria estándar es de 10-20 mg/kg (tomando en varias dosis).

Niños de 5 a 10 años: 400-600 mg (en 2-3 dosis); niños de 10 a 15 años: 600-1000 mg (en 2-5 dosis).

Si es posible, se recomienda prescribir el medicamento en monoterapia, pero cuando se combina con otros medicamentos, se requiere el mismo régimen de aumento gradual de la dosis (no es necesario aumentar la dosis del medicamento adicional).

En las formas agudas de síndromes maníacos, así como como fármaco de mantenimiento para el trastorno bipolar, la dosis oscila entre 400 y 1600 mg, y entre 400 y 600 mg al día, que deben dividirse en 2 o 3 dosis. En el caso de una forma aguda de síndrome maníaco, se recomienda aumentar la dosis rápidamente. Sin embargo, para asegurar la tolerancia necesaria en el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar, la dosis debe aumentarse gradualmente, en pequeñas cantidades.

En caso de síndrome de abstinencia, la dosis diaria promedio es de 200 mg tres veces al día. En etapas graves de la enfermedad, la dosis puede aumentarse durante los primeros días (por ejemplo, hasta 400 mg tres veces al día). En caso de síntomas graves, se debe iniciar el tratamiento combinando el fármaco con sedantes-hipnóticos (como clometiazol o clordiazepóxido), respetando las dosis mencionadas. Tras la fase aguda de la enfermedad, el fármaco puede utilizarse como monoterapia.

Para la neuralgia del trigémino idiopática (o neuralgia de la misma zona debida a esclerosis múltiple (típica o atípica)) o en la zona del nervio glosofaríngeo: la dosis diaria inicial es de 200-400 mg (100 mg dos veces al día para personas mayores). Posteriormente, se aumenta gradualmente hasta que el dolor remita (generalmente con una dosis de 200 mg 3-4 veces al día). La mayoría de las personas consideran que esta pauta posológica es suficiente para mantener una buena salud, pero en ocasiones puede ser necesaria una dosis de 1600 mg al día. Una vez que el dolor haya desaparecido, la dosis debe reducirse gradualmente hasta la dosis mínima de mantenimiento necesaria.

Uso Zeptol durante el embarazo

Tomar carbamazepina por vía oral puede provocar algunos defectos.

Los niños cuyas madres sufren convulsiones epilépticas son propensos a sufrir problemas en el útero (incluidas malformaciones congénitas). Se ha informado de un mayor riesgo de estos trastornos debido al consumo de carbamazepina, pero no hay evidencia convincente derivada de ensayos controlados de monoterapia.

Además, existe información sobre el uso del medicamento asociado con trastornos del desarrollo intrauterino, así como defectos congénitos, entre ellos la hendidura espinal y otros defectos congénitos (problemas con el desarrollo de la región maxilofacial, hipospadias, diversas anomalías cardiovasculares, etc.).

Las mujeres embarazadas con epilepsia deben tener especial precaución al tomar este medicamento. Durante su uso, deben seguir las siguientes normas:

• durante el embarazo que ocurre durante el curso del tratamiento; en la etapa de planificación; o si es necesario usar el medicamento después de que ya se haya producido el embarazo, es necesario evaluar cuidadosamente el posible beneficio para la mujer y compararlo con el posible impacto negativo en el feto (especialmente durante el primer trimestre);
• Para las mujeres en edad reproductiva, el medicamento se prescribe como agente monoterapéutico;
• Es necesario prescribir las dosis mínimas efectivas, así como monitorear los niveles del componente activo en el plasma;
• Es necesario informar a los pacientes que el riesgo de anomalías congénitas en el niño aumenta, y también brindar la oportunidad de realizar pruebas de detección prenatal;
• Se recomienda no cancelar el tratamiento anticonvulsivo efectivo para las mujeres embarazadas, porque una exacerbación de la patología representará una amenaza para la salud tanto de la madre como del feto.

Contraindicaciones

Entre las contraindicaciones del medicamento:

• intolerancia establecida a la carbamazepina o fármacos con propiedades químicas similares (tricíclicos), así como a otros componentes del medicamento;
• presencia de bloqueo AV;
• antecedentes de supresión funcional de la médula ósea;
• antecedentes de porfiria de tipo hepático (por ejemplo, porfiria cutánea en etapa tardía, etapa aguda de porfiria intermitente y también forma mixta de porfiria);
• niños menores de 5 años;
• combinación con fármacos inhibidores de la MAO.

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Efectos secundarios Zeptol

En el período inicial o como resultado del uso de una dosis inicial excesiva del fármaco, y además, en personas mayores, pueden presentarse algunas reacciones adversas. Entre estas manifestaciones se encuentran:

• Órganos del SNC: desarrollo de dolores de cabeza o mareos, sensación de debilidad general o somnolencia, desarrollo de diplopía o ataxia;
• tracto gastrointestinal: vómitos con náuseas;
• alergia en la piel.

Los efectos secundarios relacionados con la dosis generalmente desaparecen al cabo de unos días (ya sea de forma espontánea o tras una reducción temporal de la dosis del medicamento).

También existe la posibilidad de desarrollar consecuencias negativas como:

• Órganos del sistema hematopoyético: desarrollo de eosinofilia, leucopenia o trombocitopenia; deficiencia de ácido fólico, aparición de linfadenopatía, agranulocitosis o leucocitosis, anemia o sus formas megaloblástica, hemolítica o aplásica, así como pancitopenia. También es posible el desarrollo de porfiria cutánea tardía, la fase aguda de porfiria intermitente y la forma mixta de esta patología, así como el desarrollo de reticulocitosis o aplasia eritrocítica.
• Órganos del sistema inmunitario: desarrollo de intolerancia multiorgánica de tipo retardado, acompañada de linfadenopatía, vasculitis, fiebre y erupción cutánea (además de síntomas similares al linfoma, leucopenia, artralgia, eosinofilia y hepatoesplenomegalia, así como desaparición de los conductos biliares y cambios en las pruebas de función hepática (son posibles varias combinaciones de los síntomas anteriores)). Posible aparición de trastornos de otros órganos (por ejemplo, pulmones, riñones e hígado o intestino grueso, miocardio y páncreas), desarrollo de la forma periférica de eosinofilia, forma aséptica de meningitis, acompañada de mioclonías, y además edema de Quincke, anafilaxia o hipogammaglobulinemia;
• Órganos del sistema endocrino: aumento de peso, hinchazón, retención de líquidos, disminución de la osmolaridad plasmática debido a un efecto similar al de la vasopresina (esto ocasionalmente causa hiperhidratación, que a su vez causa vómitos, letargo, fuertes dolores de cabeza, problemas neurológicos y confusión) y el desarrollo de hiponatremia. Además, se observa un aumento de los niveles de prolactina en sangre (en este caso, pueden aparecer síntomas como ginecomastia o galactorrea, así como trastornos del metabolismo óseo: disminución de los niveles de calcio con 25-hidroxicolecalciferol en el plasma sanguíneo), lo que resulta en osteoporosis/osteomalacia, y en ocasiones, un aumento de los niveles de colesterol (incluidos los triglicéridos y el colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad).
• Sistema digestivo y metabolismo: deficiencia de folato, pérdida de apetito, porfiria aguda (forma mixta o etapa aguda de porfiria intermitente) o porfiria no aguda (etapa tardía de porfiria cutánea);
• Trastornos mentales: desarrollo de alucinaciones auditivas o visuales, estado depresivo, aparición de un sentimiento de ansiedad, sobreexcitación, agresividad, pérdida de apetito, exacerbación de la psicosis, manifestación de confusión;
• Órganos del sistema nervioso: sensación de debilidad general o somnolencia, mareos con cefaleas, desarrollo de ataxia o diplopía. Además, trastorno de la acomodación visual (por ejemplo, visión borrosa), movimientos involuntarios de naturaleza anormal (por ejemplo, aleteo y temblor normal, tic o distonía), desarrollo de nistagmo. Trastorno de la función motora de los ojos, discinesia orofacial, trastorno del habla (por ejemplo, dificultad para hablar o disartria), desarrollo de neuropatía periférica, coreoatetosis, parestesia, debilidad muscular y paresia. Trastorno de las papilas gustativas, forma maligna del síndrome neuroléptico, así como forma aséptica de meningitis, acompañada de forma periférica de eosinofilia y mioclonías.
• Órganos visuales: trastorno de la acomodación (visión borrosa), desarrollo de conjuntivitis, cataratas, así como aumento de la presión intraocular;
• órganos auditivos: problemas de audición (como tinnitus), aumento/disminución de la sensibilidad auditiva, problemas con la percepción del tono;
• Órganos del sistema cardiovascular: aumento/disminución de la presión arterial, trastorno de la conducción cardíaca, desarrollo de arritmia o bradicardia, además de bloqueo con desmayos, tromboflebitis o colapso circulatorio, así como tromboembolismo (por ejemplo, embolia pulmonar) e insuficiencia cardíaca congestiva, así como exacerbación de la enfermedad coronaria;
• Sistema respiratorio: aumento de la sensibilidad pulmonar, cuyos síntomas son disnea, fiebre, neumonía o neumonitis;
• tracto digestivo: náuseas intensas, boca seca, así como vómitos, estreñimiento o diarrea, dolor abdominal, pancreatitis, inflamación de la lengua o estomatitis;
• Sistema digestivo: aumento de los niveles de GGT (debido a la inducción de enzimas hepáticas), que a menudo no tiene efectos clínicos, así como de los niveles de fosfatasa alcalina en sangre y, con ello, de las transaminasas hepáticas. Además, se pueden presentar diversos tipos de hepatitis (colestásica, hepatocelular, granulomatosa o mixta), insuficiencia hepática o desaparición de las vías biliares.
• Tejido subcutáneo junto con la piel: desarrollo de urticaria (a veces grave) o dermatitis alérgica. También se observa la aparición de eritrodermia o dermatitis exfoliativa, prurito, eritema multiforme o síndrome de Stevens-Johnson, desarrollo de eritema multiforme y nudoso o fotosensibilidad, púrpura o acné. Además, se observa aumento de la sudoración, trastornos de la pigmentación cutánea, alopecia e hirsutismo.
• músculos y sistema esquelético: sensación de debilidad o dolor en los músculos, aparición de espasmos musculares, así como artralgias y trastornos del metabolismo óseo;
• órganos del sistema urinario: insuficiencia renal, disfunción renal (como hematuria con albuminuria u oliguria, así como azotemia o aumento de los niveles de urea), retención urinaria o, por el contrario, aumento de la frecuencia de este proceso y, además, nefritis intersticial;
• sistema reproductor: desarrollo de impotencia, así como trastornos de la espermatogénesis (se observa una disminución de la motilidad o cantidad de los espermatozoides);
• general: sensación de debilidad;
• Resultados de la prueba: cambios en la función tiroidea: disminución de los niveles de L-tiroxina (como T3 y T4, así como FT4) y de los niveles de tirotropina (a menudo no tiene un efecto notable en el cuerpo).

Sobredosis

Entre los principales síntomas que se desarrollan como consecuencia de una sobredosis de drogas se encuentran daños al sistema respiratorio, sistema nervioso central y sistema cardiovascular:

• SNC: Depresión del SNC: desorientación, sensación de excitación o somnolencia, supresión de la consciencia, deterioro visual y alucinaciones. Además, se puede presentar coma, dificultad para hablar, nistagmo y disartria, así como discinesia y ataxia. Es posible que se presenten hiperreflexia (inicialmente) y posteriormente hiporreflexia, trastornos psicomotores y convulsiones, así como hipotermia, mioclonías y midriasis.
• sistema respiratorio: edema pulmonar, supresión de la función respiratoria;
• Sistema cardiovascular: desarrollo de taquicardia, aumento/disminución de la presión arterial, trastorno de la conducción, en el que el complejo QRS se ensancha aún más. Además, pérdida de consciencia/desmayo por paro cardíaco.
• zona del tracto digestivo: retención de alimentos en el estómago, vómitos y deterioro de la motilidad del intestino grueso;
• Estructura ósea y muscular: existen reportes de casos aislados de rabdomiólisis, que ocurre debido a los efectos tóxicos de la carbamazepina;
• Órganos urinarios: desarrollo de anuria u oliguria, retención de líquidos u orina. Puede presentarse hiperhidratación, asociada al efecto del principio activo del fármaco en el organismo (similar al efecto de la vasopresina).
• Pruebas de laboratorio: desarrollo de hiponatremia; también puede ocurrir hiperglucemia o acidosis metabólica y además puede aumentar la fracción muscular de creatina quinasa.

No existe un antídoto terapéutico específico. El tratamiento inicial depende del estado de la persona y puede requerir hospitalización. Se deben medir los niveles plasmáticos de carbamazepina para confirmar la intoxicación y evaluar la gravedad de la sobredosis.

Es necesario administrar carbón activado, inducir el vómito y realizar un lavado gástrico. En caso de evacuación tardía del contenido gástrico, es posible que se produzca un retraso en la absorción y reaparezcan los síntomas de intoxicación incluso durante la recuperación. También es necesario tratar los síntomas con medidas de soporte en cuidados intensivos. Además, se monitoriza la función cardíaca y se corrige el equilibrio electrolítico.

En caso de hipotensión, se debe administrar dobutamina o dopamina. Si se observa arritmia cardíaca, se selecciona un tratamiento individualizado. En caso de convulsiones, se administran benzodiazepinas (por ejemplo, diazepam) u otros anticonvulsivos, como paraldehído o fenobarbital (se utilizan con precaución debido a la alta probabilidad de supresión de la función respiratoria). En caso de hiponatremia, es necesario limitar el aporte de líquidos al organismo mediante una infusión lenta y cuidadosa de solución de cloruro de sodio (0,9%). Estas medidas ayudan a prevenir el edema cerebral.

También se recomienda la hemosorción con absorbentes de carbono. La diálisis peritoneal y la diuresis forzada no dan resultados.

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Interacciones con otras drogas

La hemoproteína tipo P450 ZA4 (CYP3A4) es el principal catalizador enzimático para la formación del producto de desintegración activo: carbamazepina-10,11-epóxido. Cuando se utiliza en combinación con inhibidores del CYP3A4, puede aumentar los niveles plasmáticos de carbamazepina, lo que puede causar efectos negativos.

El uso simultáneo con inductores del CYP3A4 puede aumentar el metabolismo del componente activo de Zeptol, lo que puede provocar una disminución de la concentración sérica de la sustancia y una disminución de su efecto farmacológico. Por lo tanto, al suspender el uso del inductor del CYP3A4, la tasa de metabolismo de la carbamazepina puede disminuir, aumentando así su concentración plasmática.

La carbamazepina es un potente inductor del CYP3A4 y de otros sistemas enzimáticos de fase I y II en el hígado. Por consiguiente, puede reducir las concentraciones plasmáticas de otros fármacos (cuyo metabolismo se realiza principalmente por la inducción del CYP3A4).

La epóxido hidrolasa microsomal humana es una enzima que promueve la formación del derivado 10,11-transdiol de la carbamazepina-10,11-epóxido. En combinación con Zeptol, los inhibidores de la epóxido hidrolasa microsomal humana pueden aumentar los niveles plasmáticos de carbamazepina-10,11-epóxido.

Dado que la carbamazepina tiene una estructura similar a la de los tricíclicos, está prohibido combinar Zeptol con inhibidores de la MAO. El uso de estos últimos debe suspenderse antes de iniciar el tratamiento con Zeptol (al menos dos semanas antes).

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Condiciones de almacenaje

El medicamento se conserva en condiciones estándar, fuera del alcance de niños pequeños. La temperatura máxima es de 25 °C.

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Duracion

Zeptol es apto para su uso durante 5 años a partir de la fecha de su producción.