Científicos encuentran la manera de revertir los cambios cerebrales del Alzheimer con medicamentos contra el cáncer

Científicos de la Universidad de California en San Francisco y de los Institutos Gladstone han identificado medicamentos contra el cáncer que pueden revertir los cambios que se producen en el cerebro durante la enfermedad de Alzheimer, potencialmente retardando o incluso revirtiendo sus síntomas.

En un estudio publicado en Cell, los científicos compararon la firma de expresión genética de la enfermedad de Alzheimer con los cambios causados por 1.300 medicamentos aprobados y encontraron una combinación de dos medicamentos contra el cáncer que podrían tratar la forma más común de demencia.

El estudio analizó primero cómo la enfermedad de Alzheimer altera la expresión génica en células individuales del cerebro humano. Posteriormente, los investigadores buscaron medicamentos ya aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) que provoquen los cambios opuestos en la expresión génica.

Buscaban específicamente medicamentos que pudieran revertir los cambios en la expresión genética en las neuronas y otros tipos de células cerebrales llamadas glía que están dañadas o alteradas en la enfermedad de Alzheimer.

Luego los investigadores analizaron millones de registros médicos electrónicos y demostraron que los pacientes que tomaban algunos de estos medicamentos como parte de su tratamiento para otras afecciones tenían menos probabilidades de desarrollar la enfermedad de Alzheimer.

Cuando probaron una combinación de los dos medicamentos principales (ambos son agentes anticancerígenos) en un modelo de ratón con enfermedad de Alzheimer, redujeron la degeneración cerebral en los ratones e incluso restauraron su capacidad de memoria.

“La enfermedad de Alzheimer implica cambios complejos en el cerebro que han dificultado su estudio y tratamiento, pero nuestras herramientas computacionales han abierto la puerta a abordar directamente esta complejidad”, afirmó Marina Sirota, PhD, directora interina del Instituto Bacharach de Ciencias de la Salud Computacional de la UCSF, profesora de pediatría y coautora del artículo.
“Nos entusiasma que nuestro enfoque computacional nos haya llevado a una posible terapia combinada para la enfermedad de Alzheimer basada en fármacos ya aprobados por la FDA”.

Big data de pacientes y células apunta a una nueva terapia para el Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer afecta a 7 millones de personas en Estados Unidos y provoca un deterioro constante de la función cognitiva, el aprendizaje y la memoria. Sin embargo, décadas de investigación han dado como resultado solo dos fármacos aprobados por la FDA, ninguno de los cuales puede frenar significativamente el deterioro.

“Es probable que la enfermedad de Alzheimer sea el resultado de múltiples cambios en numerosos genes y proteínas que actúan conjuntamente para alterar la salud cerebral”, afirmó el Dr. Yadong Huang, científico sénior y director del Centro de Investigación Traslacional Gladstone, profesor de neurología y patología de la UCSF y coautor del artículo.
“Esto dificulta enormemente el desarrollo de fármacos, ya que tradicionalmente se han diseñado para actuar sobre un solo gen o proteína causante de la enfermedad”.

El equipo utilizó datos públicos de tres estudios sobre el cerebro con Alzheimer que midieron la expresión génica en células cerebrales individuales de donantes fallecidos con y sin Alzheimer. Utilizaron estos datos para crear firmas de expresión génica para el Alzheimer en neuronas y glía.

Los investigadores luego compararon estas firmas con los resultados de la base de datos Connectivity Map, que contiene datos sobre los efectos de miles de medicamentos en la expresión genética en células humanas.

De 1.300 medicamentos:

• 86 revirtió la firma de expresión genética de la enfermedad de Alzheimer en un tipo de célula.
• 25 lo revirtió en varios tipos de células cerebrales.
• Sólo 10 de ellos ya han sido aprobados por la FDA para su uso en humanos.

Al analizar datos del UC Health Data Warehouse (información anónima sobre 1,4 millones de personas mayores de 65 años), el equipo descubrió que varios de estos medicamentos parecían reducir el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer con el tiempo.

“Con todas estas fuentes de datos existentes, redujimos la lista de 1300 medicamentos a 86, luego a 10 y finalmente a cinco”, afirmó Yaqiao Li, PhD, exestudiante de posgrado del laboratorio de Sirota en la UCSF, ahora investigador postdoctoral en el laboratorio de Huang en Gladstone y autor principal del artículo.
“Los datos, especialmente valiosos, recopilados por todos los centros médicos de la UC nos orientaron de inmediato hacia los medicamentos más prometedores. Es como un ensayo clínico simulado”.

Terapia combinada lista para el siguiente paso

Li, Huang y Sirota seleccionaron dos fármacos anticancerígenos de los cinco principales candidatos para su análisis de laboratorio. Plantearon la hipótesis de que un fármaco, el letrozol, podría beneficiar a las neuronas, y el otro, el irinotecán, a la glía. El letrozol se usa comúnmente para tratar el cáncer de mama, mientras que el irinotecán se usa para tratar el cáncer de colon y de pulmón.

El equipo utilizó un modelo murino de Alzheimer agresivo con varias mutaciones asociadas. A medida que envejecían, los ratones desarrollaban síntomas similares a los del Alzheimer y fueron tratados con uno o ambos fármacos.

La combinación de dos fármacos anticancerígenos revirtió varios aspectos del Alzheimer en este modelo animal. Eliminó las firmas de expresión génica en neuronas y glía que surgían con la progresión de la enfermedad. Redujo la formación de cúmulos proteicos tóxicos y la degeneración cerebral. Y, fundamentalmente, restauró la memoria.

"Es emocionante ver los datos computacionales confirmados en un modelo murino de Alzheimer ampliamente utilizado", afirmó Huang. Espera que la investigación pase pronto a un ensayo clínico para probar directamente la terapia combinada en pacientes.

“Si fuentes de datos completamente independientes, como los datos de expresión génica en células individuales y los historiales médicos, nos indican las mismas vías y los mismos fármacos, y estos fármacos resultan eficaces en un modelo genético de la enfermedad de Alzheimer, quizás estemos en el buen camino”, afirmó Sirota.
“Esperamos que esto pueda traducirse rápidamente en una solución real para millones de pacientes con Alzheimer”.