La silenciosa progresión supone una "ruptura radical" en la comprensión de la esclerosis múltiple

La progresión de la discapacidad independiente de las recaídas (PIRA), a veces denominada "progresión silenciosa", se ha convertido en un concepto integrador clave en la visión moderna de la esclerosis múltiple (EM).

"La observación de que la progresión puede ocurrir sin recaídas previas en la esclerosis múltiple recurrente-remitente (EMRR) temprana se ha confirmado en varios estudios de cohorte y se reconoce como la causa más común de progresión en pacientes con recaídas", afirmó Bruce Cree, MD, PhD, MAS, de la Universidad de California, San Francisco (UCSF). "Esta observación representa un cambio fundamental en nuestra comprensión de la EM".

Progresión silenciosa

En 2019, Cree y sus colegas propusieron el término "progresión silenciosa" para describir la acumulación de discapacidad no relacionada con la actividad inflamatoria en la EM, basándose en datos de la cohorte prospectiva EPIC de la UCSF.

El equipo estudió a pacientes con EM recurrente con un seguimiento a largo plazo y descubrió que las recaídas estaban asociadas con un aumento temporal de la discapacidad a lo largo de 1 año (P = 0,012) pero no con una progresión confirmada de la discapacidad (P = 0,551).

Además, el volumen cerebral relativo disminuyó más rápidamente en pacientes con discapacidad progresiva en comparación con los pacientes que permanecieron estables.

La alta eficacia del tratamiento de la EM contra los ataques clínicos ha permitido evaluar los resultados a largo plazo cuando se han suprimido los elementos de la enfermedad focal, señalaron los investigadores. Esto ha abierto la puerta a un cambio fundamental de pensamiento.

"Anteriormente, se creía que el empeoramiento de la discapacidad en las primeras etapas de la enfermedad se debía a las recaídas, y solo más tarde se pensaba que estaba oculto tras una acumulación significativa de discapacidad", señaló Cree.

"Este modelo de dos etapas es erróneo", enfatizó. "Lo que llamamos EM progresiva secundaria es muy probablemente el mismo proceso que ocurre cuando se suprime la actividad recurrente con fármacos antiinflamatorios altamente eficaces".

"En otras palabras, la EM progresiva secundaria no es secundaria: el empeoramiento progresivo de la discapacidad ocurre en paralelo con la actividad recurrente y puede detectarse temprano en la enfermedad", dijo Cree.

Definición de PIRA

En 2023, investigadores dirigidos por el Dr. Ludwig Kappos, de la Universidad de Basilea en Suiza, propusieron una definición armonizada de PIRA para uso general basada en una revisión sistemática de la literatura sobre PIRA.

"Las primeras descripciones de PIRA fueron seguidas de numerosos estudios en diferentes grupos de pacientes para comprender mejor este nuevo fenómeno", dijo el coautor Jannis Müller, MD, también de la Universidad de Basilea.

"Sin embargo, no existía una definición uniforme de PIRA, lo que dificultaba la comparación e interpretación de los estudios", continuó. "Nuestro objetivo era resumir el conocimiento actual sobre este fenómeno y proponer criterios diagnósticos uniformes para identificar PIRA".

Kappos y sus colegas basaron sus criterios en una revisión bibliográfica de 48 estudios. Estimaron que la PIRA se presentaba en aproximadamente el 5 % de los pacientes con EM recurrente-remitente cada año, lo que representaba el 50 % o más de la acumulación de discapacidad en la EMRR. A diferencia del deterioro relacionado con la recaída, la proporción de PIRA aumentaba con la edad y la duración de la enfermedad.

La revisión confirmó hallazgos previos de Cree y otros. «La PIRA explica gran parte del aumento de la discapacidad desde las primeras etapas de la EM», afirmó Muller.

"Esto desafía la división tradicional de la EM en fenotipos recurrente-remitente y progresivo, y respalda la idea de que ambos mecanismos están presentes en todos los pacientes y en todas las etapas, con una superposición entre los aspectos inflamatorios y neurodegenerativos de la enfermedad", continuó. Reconocer este fenómeno podría ayudar a desarrollar terapias dirigidas y personalizadas, añadió.

Recomendaciones para el diagnóstico de PIRA

Kappos et al recomendaron utilizar una medida compuesta que incluya la función de las extremidades superiores (por ejemplo, prueba de los 9 hoyos), la velocidad de la marcha (prueba de los 25 pies) y la prueba cognitiva (velocidad de procesamiento de la información medida mediante la prueba de símbolos y dígitos).

Otras recomendaciones incluyeron el uso de conjuntos de datos con evaluaciones clínicas programadas y estandarizadas a intervalos de no más de 12 meses y la interpretación de lesiones T2 nuevas o agrandadas o lesiones realzadas con gadolinio como signos de actividad aguda relacionada temporalmente con un evento clínico sólo si las imágenes se obtienen dentro de los 90 días.

Los criterios para definir o diagnosticar PIRA tanto en la EM recurrente-remitente como en la progresiva deben incluir un valor de referencia basal actualizado con los eventos clínicos, la clasificación del deterioro como debido a PIRA solo si es distinto de las recaídas confirmadas por el investigador, la confirmación de un empeoramiento demostrable de la discapacidad 6 a 12 meses después del deterioro inicial y un requisito de PIRA sostenido durante 12 a 24 meses, agregaron Kappos y colegas.

Conclusión

Desde la introducción del término "progresión silenciosa", la PIRA se ha estudiado desde diversas perspectivas. Un estudio reveló que los pacientes con EM que desarrollaron PIRA poco después de su primer evento desmielinizante tenían mayor probabilidad de presentar un pronóstico desfavorable en términos de discapacidad a largo plazo. Otro estudio informó que los pacientes con EM de inicio pediátrico desarrollaron PIRA a una edad relativamente temprana. Los investigadores también han sugerido que la proteína ácida fibrilar glial (GFAP) sérica podría ser un biomarcador pronóstico para la PIRA, al igual que la atrofia de la médula espinal.

Comprender PIRA tiene implicaciones profundas, señaló Cree.

"Si un fármaco puede prevenir eficazmente la aparición de PIRA en la EM recurrente, su uso probablemente prevendrá la aparición de lo que llamamos EM secundaria progresiva", afirmó. "Aún no se han realizado con éxito ensayos clínicos que tengan como criterio principal de valoración PIRA, pero representan una nueva frontera para evaluar la eficacia terapéutica".