Una pequeña molécula es prometedora para reparar la vaina de mielina

Cuando se trataron con un nuevo inhibidor de la función proteica llamado ESI1, ratones que imitaban los síntomas de la esclerosis múltiple (EM) y células cerebrales humanas cultivadas en laboratorio mostraron la capacidad de restaurar las vainas de mielina vitales que protegen la función axonal saludable.

El avance, publicado en la revista Cell, parece superar las dificultades que durante mucho tiempo han obstaculizado los intentos anteriores de revertir la forma de daño nervioso que priva a las personas con EM del control motor y reduce gradualmente la función cognitiva en muchas personas a medida que envejecen.

"Actualmente no existen terapias efectivas para reparar el daño a la mielina en enfermedades desmielinizantes devastadoras como la esclerosis múltiple", afirma el autor correspondiente, el Dr. Q. Richard Lu, experto en investigación cerebral del Hospital Infantil de Cincinnati. "Estos hallazgos son significativos porque sugieren nuevas vías de tratamiento que podrían cambiar el enfoque terapéutico del control de los síntomas a la promoción activa de la reparación y regeneración de la mielina".

Estimular la curación eliminando obstáculos

La idea fundamental que condujo a los nuevos descubrimientos fue la observación de que las áreas dañadas del cerebro en la EM aún contienen el tipo de células necesarias para reparar el daño de la mielina, pero la enfermedad activa otros tipos de células y señales que trabajan juntas para suprimir la función de reparación.

Estas células beneficiosas del cerebro, llamadas oligodendrocitos, son responsables de producir las vainas de mielina que envuelven los axones de las neuronas, como el plástico que aísla un cable. Cuando la mielina protectora se daña, ya sea por enfermedad o por el desgaste propio de la edad, la señalización nerviosa se interrumpe. Dependiendo de la zona a la que se dirijan los nervios dañados, estas alteraciones pueden afectar el movimiento, la visión, el pensamiento y más.

Básicamente, el equipo de investigación encontró una forma de desbloquear el proceso de reparación suprimido, liberando a los oligodendrocitos (OL) para que hagan su trabajo.

Identificar los cambios y señales genéticas implicados en el proceso de supresión de la reparación y encontrar un compuesto molecular pequeño que pudiera revertir dicha supresión fue una tarea compleja. El proyecto, que duró más de cinco años, contó con la participación de cuatro y 29 coautores del Hospital Infantil de Cincinnati, la Universidad de Cincinnati y otras 14 instituciones, entre ellas universidades de Australia, China, Alemania, India, Singapur y el Reino Unido.

Los principales hallazgos del equipo:

Identificación de un mecanismo que impide la producción de mielina en la EM

El análisis del tejido de autopsia preservado mostró que los OL en las lesiones de EM carecen de una marca de histona activadora llamada H3K27ac, mientras que expresan altos niveles de otras dos marcas de histonas represivas, H3K27me3 y H3K9me3, asociadas con el silenciamiento de la actividad genética.

Encontrar un compuesto que pueda revertir la supresión

El equipo de investigación examinó una biblioteca de cientos de compuestos de moléculas pequeñas que se sabe que actúan sobre enzimas que pueden modificar la expresión génica y afectar a los OL suprimidos. El equipo descubrió que el compuesto ESI1 (inhibidor del silenciamiento epigenético-1) era casi cinco veces más potente que cualquier otro compuesto examinado.

El compuesto triplicó los niveles de la marca de histona deseada, H3K27ac, en los OL, a la vez que redujo drásticamente los niveles de dos marcas de histonas represoras. Además, el estudio reveló una nueva forma en que ESI1 promueve la creación de nodos reguladores especiales sin membrana, conocidos como «condensados biomoleculares», dentro del núcleo celular, que controlan los niveles de grasas y colesterol.

Estos nodos actúan como puntos focales para mejorar la producción de grasas esenciales y colesterol necesarios para crear mielina, un componente importante de las fibras nerviosas.

Demostración de beneficios en ratones y tejido humano cultivado en laboratorio

Tanto en ratones mayores como en ratones con EM simulada, el tratamiento con ESI1 impulsó la producción de vainas de mielina y mejoró la función neurológica perdida. Las pruebas incluyeron el seguimiento de la activación genética, la medición microscópica de nuevas vainas de mielina alrededor de los axones y la observación de que los ratones tratados completaban un laberinto acuático con mayor rapidez.

El equipo probó el tratamiento en células cerebrales humanas cultivadas en laboratorio. El equipo utilizó un tipo de organoides cerebrales llamados organoides de mielina, que son mucho más simples que los cerebros completos, pero aun así producen células mielinizantes complejas. Cuando los organoides se expusieron a ESI1, el tratamiento alargó la vaina de mielina de las células mielinizantes, según el estudio.

Consecuencias y próximos pasos

La esclerosis múltiple (EM) es la más conocida de varias enfermedades neurodegenerativas importantes. Los nuevos hallazgos podrían inspirar un nuevo enfoque para detener los efectos degenerativos de estas afecciones, afirma Lu.

Los tratamientos de regeneración de mielina también pueden ser útiles para las personas que se recuperan de lesiones cerebrales y de la médula espinal.

Pero la implicación más trascendental de la investigación es la posibilidad de que ESI1 o compuestos similares puedan utilizarse para ayudar a ralentizar o incluso revertir las pérdidas cognitivas que suelen ocurrir con la edad. Numerosos estudios han demostrado que la pérdida de mielina influye en el deterioro cognitivo relacionado con la edad, afirma Lu.

Sin embargo, se necesita más investigación para determinar si el ESI1 puede someterse a ensayos clínicos como posible tratamiento. Por ejemplo, podría ser necesario modificar los efectos del ESI1 ajustando la dosis y la duración del tratamiento o utilizando una terapia pulsátil en intervalos de tiempo específicos. También se necesita más investigación para determinar si se pueden desarrollar compuestos aún más eficaces que el ESI1.

"Este estudio es solo el comienzo", afirma Lu. "Antes del descubrimiento de ESI1, la mayoría de los científicos creían que la falla de la remielinización en la EM se debía a una interrupción en el desarrollo de las células progenitoras. Ahora demostramos que revertir la regulación negativa de los OL presentes en el cerebro lesionado puede permitir la regeneración de la mielina".