Los científicos han revisado los mecanismos moleculares de la enfermedad de Parkinson

La proteína sinucleína, responsable de la formación de depósitos amiloides en la enfermedad de Parkinson, existe en forma polimérica en las células sanas y, para formar depósitos amiloides tóxicos, primero debe abandonar los complejos proteicos normales.

Las enfermedades neurodegenerativas suelen asociarse con la formación de amiloides (depósitos de proteínas mal plegadas en las células nerviosas). El correcto funcionamiento de una molécula de proteína depende completamente de su disposición espacial, o plegamiento, y las alteraciones en la estructura tridimensional de la proteína suelen provocar enfermedades de diversa gravedad. Un método de plegamiento diferente puede provocar la adhesión mutua de las moléculas de proteína y la formación de un sedimento, las hebras de amiloide, que finalmente destruye la célula.

En la enfermedad de Parkinson, los depósitos de amiloide en las neuronas, llamados cuerpos de Lewy, consisten principalmente en la proteína alfa-sinucleína. Durante mucho tiempo se creyó que la alfa-sinucleína existe en las neuronas sanas en forma monomérica altamente soluble, pero cuando su estructura tridimensional se altera (por ejemplo, debido a una mutación), sus moléculas comienzan a oligomerizarse de forma descontrolada, uniéndose en complejos, formando depósitos de amiloide.

Investigadores del Hospital Brigham and Women's de Boston y de la Facultad de Medicina de Harvard afirman que esta es una idea errónea muy arraigada. Creen que las células sanas no contienen moléculas individuales de sinucleína, sino grandes complejos que, sin embargo, son altamente solubles. En este estado, la proteína está protegida de la autoadhesión y la precipitación incontroladas.

¿Cómo logró la sinucleína engañar a la comunidad científica durante tanto tiempo? Como escriben los autores en la revista Nature, los científicos, en cierto sentido, tienen la culpa. La sinucleína fue tratada con métodos extremadamente duros durante mucho tiempo: una de sus características es su resistencia a la desnaturalización térmica y a los detergentes químicos. No se coagula ni precipita ni siquiera al hervirse. (Y todos sabemos lo que les sucede a las proteínas cuando se hierven: basta con hervir un huevo). En gran medida debido a esto, todos creían que en una célula viva existe como moléculas individuales altamente solubles que no son tan fáciles de oligomerizar y precipitar. Por razones puramente técnicas, fue más fácil aislarla de las células en condiciones duras y, por lo tanto, siempre se observó como moléculas individuales, monoméricas, ya que las interacciones intermoleculares se interrumpían. Pero cuando los científicos intentaron extraer la proteína del material biológico utilizando métodos más suaves, descubrieron que en una célula sana, la sinucleína existe como tetrámeros, o cuatro moléculas de proteína unidas entre sí.

También es importante que los investigadores utilizaran células sanguíneas y nerviosas humanas para aislar y estudiar la sinucleína, en lugar de trabajar con bacterias para obtener la proteína. Los experimentos demostraron que la proteína en forma tetramérica es muy resistente a la agregación y la precipitación: durante todo el experimento, que duró 10 días, los tetrámeros de sinucleína no mostraron tendencia a formar amiloide. Por el contrario, los monómeros de sinucleína comenzaron a formar agrupaciones características después de tan solo unos días, que al final del experimento se habían transformado en verdaderas cadenas de amiloide.

Por lo tanto, los investigadores concluyen que, para precipitar, la sinucleína debe primero monomerizarse, dejando los complejos tetraméricos. Esto implica la necesidad de reconsiderar los métodos terapéuticos habituales para la enfermedad de Parkinson. Si antes todos los esfuerzos se dirigían a prevenir la polimerización de la sinucleína, a la luz de los resultados obtenidos es necesario actuar justo al contrario: mantener la proteína en un estado polimérico "sano" y evitar que las moléculas abandonen los complejos tetraméricos, para que no tengan la oportunidad de unirse aleatoriamente y formar los famosos depósitos de amiloide.

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