Creado el primer minicerebro humano con una barrera hematoencefálica funcional

Una nueva investigación realizada por un equipo dirigido por expertos del Cincinnati Children's ha llevado a la creación del primer minicerebro humano del mundo con una barrera hematoencefálica (BHE) completamente funcional.

Este importante avance, publicado en la revista Cell Stem Cell, promete acelerar la comprensión y mejorar los tratamientos para una amplia gama de enfermedades cerebrales, incluidos los accidentes cerebrovasculares, las enfermedades cerebrovasculares, el cáncer cerebral, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas.

"La falta de un modelo humano auténtico de la barrera hematoencefálica ha sido un obstáculo importante en el estudio de las enfermedades neurológicas", afirmó el autor principal del estudio, el Dr. Ziyuan Guo.

Nuestro avance consiste en la generación de organoides humanos de la barrera hematoencefálica (BHE) a partir de células madre pluripotentes humanas, que imitan el desarrollo neurovascular humano para crear una representación precisa de la barrera hematoencefálica en el tejido cerebral en crecimiento y funcional. Este es un avance importante, ya que los modelos animales que utilizamos actualmente no reflejan con precisión el desarrollo cerebral humano ni la funcionalidad de la BHE.

¿Qué es la barrera hematoencefálica?

A diferencia del resto de nuestro cuerpo, los vasos sanguíneos del cerebro tienen una capa adicional de células muy compactas que limitan drásticamente el tamaño de las moléculas que pueden pasar del torrente sanguíneo al sistema nervioso central (SNC).

Una barrera que funciona correctamente mantiene la salud cerebral, impidiendo la entrada de sustancias nocivas y permitiendo que los nutrientes vitales lleguen al cerebro. Sin embargo, esta misma barrera también impide la entrada de muchos fármacos potencialmente beneficiosos. Además, varios trastornos neurológicos se producen o empeoran cuando la BHE no se forma correctamente o comienza a deteriorarse.

Las diferencias significativas entre los cerebros humanos y animales han significado que muchos medicamentos nuevos y prometedores desarrollados usando modelos animales luego no cumplen con las expectativas cuando se prueban en humanos.

"Ahora, mediante la bioingeniería de células madre, hemos desarrollado una innovadora plataforma basada en células madre humanas que nos permite estudiar los complejos mecanismos que rigen la función y la disfunción de la barrera hematoencefálica (BHE). Esto ofrece oportunidades sin precedentes para el descubrimiento de fármacos y las intervenciones terapéuticas", afirma Guo.

Superar un problema de larga data

Equipos de investigación de todo el mundo compiten por desarrollar organoides cerebrales: diminutas estructuras tridimensionales en crecimiento que imitan las primeras etapas de la formación cerebral. A diferencia de las células cultivadas en una placa de laboratorio plana, las células organoides están conectadas entre sí. Se autoorganizan en formas esféricas y se comunican entre sí, tal como lo hacen las células humanas durante el desarrollo embrionario.

El Hospital Infantil de Cincinnati ha sido pionero en el desarrollo de otros tipos de organoides, incluyendo los primeros organoides funcionales intestinales, gástricos y esofágicos del mundo. Sin embargo, hasta ahora, ningún centro de investigación había logrado crear un organoides cerebral que contenga la barrera especial presente en los vasos sanguíneos del cerebro humano.

A estos nuevos modelos los llamamos "ensambloides BBB".

El equipo de investigación denominó a su nuevo modelo "BBB assembloids". Su nombre refleja el logro que hizo posible este avance. Estos assembloides combinan dos tipos diferentes de organoides: organoides cerebrales, que replican el tejido cerebral humano, y organoides de vasos sanguíneos, que imitan las estructuras vasculares.

El proceso de combinación comenzó con organoides cerebrales de 3 a 4 milímetros de diámetro y organoides vasculares de aproximadamente 1 milímetro de diámetro. En el transcurso de aproximadamente un mes, estas estructuras separadas se fusionaron en una sola esfera de poco más de 4 milímetros de diámetro (aproximadamente 3 mm, o aproximadamente el tamaño de una semilla de sésamo).

Descripción de la imagen: Proceso de fusión de dos tipos de organoides para crear un organoide cerebral humano que incluye la barrera hematoencefálica. Crédito: Cincinnati Children's y Cell Stem Cell.

Estos organoides integrados recrean muchas de las complejas interacciones neurovasculares observadas en el cerebro humano, pero no son modelos completos del cerebro. Por ejemplo, el tejido no contiene células inmunitarias ni tiene conexiones con el resto del sistema nervioso.

Los equipos de investigación del Hospital Infantil de Cincinnati han logrado otros avances en la fusión y superposición de organoides de diferentes tipos celulares para crear organoides de nueva generación más complejos. Estos avances han contribuido a la creación de nuevos trabajos sobre organoides cerebrales.

Es importante destacar que los conjuntos BHE se pueden cultivar usando células madre humanas neurotípicas o células madre de personas con ciertas enfermedades cerebrales, reflejando así variantes genéticas y otras condiciones que pueden conducir a un deterioro de la función de la barrera hematoencefálica.

Prueba de concepto inicial

Para demostrar la utilidad potencial de los nuevos ensambles, el equipo de investigación utilizó una línea de células madre derivadas de pacientes para crear ensambles que reprodujeron con precisión características clave de una rara enfermedad cerebral llamada malformación cavernosa cerebral.

Este trastorno genético, caracterizado por una alteración de la integridad de la barrera hematoencefálica, provoca la formación de grupos de vasos sanguíneos anormales en el cerebro que a menudo se asemejan a frambuesas. Este trastorno aumenta significativamente el riesgo de accidente cerebrovascular.

"Nuestro modelo recapituló con precisión el fenotipo de la enfermedad, proporcionando nuevos conocimientos sobre la patología molecular y celular de las enfermedades cerebrovasculares", afirma Guo.

Aplicaciones potenciales

Los coautores ven una variedad de aplicaciones potenciales para los conjuntos BBB:

• Detección de fármacos personalizada: los conjuntos de BBB derivados del paciente pueden servir como avatares para adaptar la terapia a los pacientes en función de sus perfiles genéticos y moleculares únicos.
• Modelado de enfermedades: Para diversos trastornos neurovasculares, incluyendo enfermedades raras y genéticamente complejas, se carece de buenos sistemas modelo para la investigación. El éxito en la creación de conjuntos de la barrera hematoencefálica (BHE) podría acelerar el desarrollo de modelos de tejido cerebral humano para una gama más amplia de enfermedades.
• Descubrimiento de fármacos de alto rendimiento: aumentar la producción de ensambles podría permitir un análisis más preciso y rápido de si los posibles fármacos cerebrales pueden cruzar eficazmente la BHE.
• Pruebas de toxinas ambientales: a menudo basadas en sistemas de modelos animales, los conjuntos BBB pueden ayudar a evaluar los efectos tóxicos de contaminantes ambientales, productos farmacéuticos y otros compuestos químicos.
• Desarrollo de inmunoterapia: al explorar el papel de la BHE en enfermedades neuroinflamatorias y neurodegenerativas, nuevos conjuntos podrían respaldar la administración de inmunoterapias al cerebro.
• Investigación en bioingeniería y biomateriales: los ingenieros biomédicos y los científicos de materiales pueden aprovechar la disponibilidad de un modelo BBB de laboratorio para probar nuevos biomateriales, vehículos de administración de fármacos y estrategias de ingeniería de tejidos.

"En general, los conjuntos BBB representan una tecnología revolucionaria con amplias implicaciones para la neurociencia, el descubrimiento de fármacos y la medicina personalizada", afirma Guo.