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Un estudio relaciona la depresión resistente al tratamiento con el índice de masa corporal
Último revisado: 02.07.2025
Los factores genéticos son un contribuyente pequeño pero significativo a la depresión grave que no responde al tratamiento estándar, según un estudio del Centro Médico Vanderbilt y el Hospital General de Massachusetts.
La heredabilidad de la depresión resistente al tratamiento (TRD) tiene una superposición genética significativa con la esquizofrenia, el trastorno por déficit de atención, el rendimiento cognitivo, los hábitos de alcohol y tabaco y el índice de masa corporal (IMC), lo que sugiere una biología compartida y posibles nuevas vías de tratamiento.
El informe, publicado en el American Journal of Psychiatry, proporciona información sobre la genética y la biología subyacentes a la TRD, apoya la utilidad de estimar la probabilidad de la enfermedad a partir de datos clínicos para estudios genómicos y "sienta las bases para futuros esfuerzos para aplicar datos genómicos al desarrollo de biomarcadores y fármacos".
"A pesar del gran número de pacientes con DRT, su biología aún se comprende poco. Nuestro trabajo proporciona respaldo genético para nuevas líneas de investigación biológica de este problema", afirmó el Dr. Douglas Ruderfer, profesor asociado de medicina (genética), psiquiatría e informática biomédica.
"Este trabajo finalmente nos brinda nuevas direcciones en lugar de simplemente inventar los mismos antidepresivos una y otra vez para una afección que es extremadamente común", dijo Roy Perlis, MD, profesor de psiquiatría en la Facultad de Medicina de Harvard y director del Centro de Medicamentos Experimentales y Diagnósticos del MGH.
Casi 2 de cada 10 personas en Estados Unidos experimentan depresión mayor, y aproximadamente un tercio de ellas no responde a los medicamentos ni a las terapias antidepresivas. La DRT se asocia con un riesgo significativamente mayor de suicidio.
A pesar de la evidencia de que la resistencia al tratamiento puede ser un rasgo hereditario, la "arquitectura genética" de esta condición aún no está clara, en gran medida debido a la falta de una definición acordada y rigurosa de la resistencia al tratamiento y a la dificultad de reclutar un número suficiente de sujetos de estudio.
Para superar estos obstáculos, los investigadores eligieron una condición sustitutiva: si una persona diagnosticada con trastorno depresivo mayor había recibido terapia electroconvulsiva (TEC).
La TEC aplica un bajo voltaje en la cabeza para inducir una convulsión generalizada sin espasmos musculares. Aproximadamente la mitad de los pacientes con DRT responden a la TEC, que se cree que mejora los síntomas al estimular la reprogramación de los circuitos cerebrales tras su interrupción por corriente eléctrica.
Para garantizar que el estudio tuviera suficiente "poder", o suficientes pacientes, para producir resultados confiables, los investigadores desarrollaron un modelo de aprendizaje automático para predecir, basándose en información clínica registrada en registros médicos electrónicos (EHRs), qué pacientes tenían más probabilidades de recibir TEC.
Los investigadores aplicaron el modelo a los EHR y biobancos de Mass General Brigham y VUMC y validaron los resultados comparando los casos previstos con los casos reales de ECT identificados a través del Geisinger Health System en Pensilvania y el Programa Million Veteran del Departamento de Asuntos de Veteranos de los EE. UU.
Más de 154.000 pacientes de cuatro sistemas de salud con registros médicos y genotipos, o secuencias de sus muestras de ADN, fueron incluidos en un estudio de asociación del genoma completo que puede identificar asociaciones genéticas con condiciones de salud (en este caso, un marcador de TRD).
El estudio identificó genes agrupados en dos loci de cromosomas diferentes que se correlacionaron significativamente con la probabilidad de ECT predicha por el modelo. El primer locus se superponía con una región cromosómica previamente reportada, asociada al índice de masa corporal (IMC).
La asociación ECT-IMC fue inversa: los pacientes de menor peso tenían un mayor riesgo de resistencia al tratamiento.
Este hallazgo está respaldado por investigaciones que han demostrado que los pacientes con anorexia nerviosa, un trastorno alimentario caracterizado por un peso extremadamente bajo, tienen más probabilidades que aquellos con un IMC más alto de ser resistentes al tratamiento para la depresión comórbida.
Otro locus vinculado a la TEC apunta a un gen con alta expresión en regiones cerebrales que regulan el peso corporal y el apetito. Este gen también se ha vinculado recientemente al trastorno bipolar, un importante trastorno psiquiátrico.
Actualmente se están realizando estudios a gran escala para recopilar decenas de miles de casos de TEC para estudios de casos y controles.
La confirmación del vínculo entre el marcador ECT para TRD y las vías metabólicas complejas que subyacen a la ingesta de alimentos, el mantenimiento del peso y el equilibrio energético podría abrir la puerta a tratamientos nuevos y más efectivos para el trastorno depresivo mayor, dicen los investigadores.