Causas y patogénesis del hiperaldosteronismo primario

Se distinguen los siguientes signos etiopatogenéticos y clínico-morfológicos del hiperaldosteronismo primario (EG Biglieri, JD Baxter, modificación).

1. Adenoma productor de aldosterona de la corteza suprarrenal: aldosteroma (síndrome de Conn).
2. Hiperplasia bilateral o adenomatosis de la corteza suprarrenal.
   • Hiperaldosteronismo idiopático (sobreproducción no suprimida de aldosterona).
   • Hiperaldosteronismo no especificado (producción de aldosterona suprimida selectivamente).
   • Hiperaldosteronismo suprimido por glucocorticoides.
3. Adenoma productor de aldosterona, suprimido por glucocorticoides.
4. Carcinoma de la corteza suprarrenal.
5. Hiperaldosteronismo extrasuprarrenal (ovarios, intestinos, glándula tiroides).

Todas las formas de hiperaldosteronismo primario tienen en común la baja actividad de la renina plasmática (ARP), y difieren en el grado y la naturaleza de su independencia, es decir, su capacidad de ser estimulada como resultado de diversos efectos reguladores. La producción de aldosterona en respuesta a la estimulación o supresión también es diferenciada. La "autonomía" de la hipersecreción de aldosterona es máxima en los aldosteromas (síndrome de Conn). El hiperaldosteronismo primario en la hiperplasia bilateral de la corteza suprarrenal constituye un grupo complejo y heterogéneo; la patogénesis de sus variantes individuales no se ha esclarecido en muchos aspectos.

El hiperaldosteronismo idiopático (HI) se caracteriza por una relativa independencia de la secreción de aldosterona. Así, un aumento significativo del volumen intravascular (administración de 2 l de solución isotónica de sodio durante 2 horas) no reduce la concentración de aldosterona, y una dieta baja en sodio (10 mmol/24 horas) y el uso de saluréticos activos no estimulan la RNA. Además, un cambio de postura y la carga ortostática (caminata de 4 horas), así como los efectos directos sobre las glándulas suprarrenales con ACTH, potasio y, especialmente, angiotensina II, aumentan la secreción de aldosterona y, en algunos casos, la RNA. La mayoría de los pacientes con hiperaldosteronismo idiopático no responden a la administración de DOXA reduciendo la secreción de aldosterona (hiperaldosteronismo no suprimido), pero una pequeña proporción de ellos mantiene una respuesta normal a un aumento indirecto del volumen intravascular, y la administración del fármaco reduce la concentración de aldosterona (aldosteronismo «indefinido»). Es posible que la relativa autonomía de la hiperplasia bilateral, especialmente la adenomatosis de la corteza suprarrenal, sea resultado de una estimulación prolongada previa. De ahí la validez del concepto de hiperaldosteronismo "secundario-primario". Existen diversas hipótesis sobre el origen de la estimulación. No se descarta la influencia de las propias glándulas suprarrenales, en particular del bulbo raquídeo. Se ha descrito el aislamiento del factor estimulante de la aldosterona (POMC) en la sangre de pacientes con aldosteronismo idiopático, supuestamente sintetizado en el lóbulo intermedio de la hipófisis, que produce una cantidad significativa de derivados peptídicos y proopiomelanocortina. Su efecto estimulante de la aldosterona se ha demostrado experimentalmente. La POMC también es un precursor de la ACTH sintetizada en el lóbulo anterior. Sin embargo, si el nivel de POMC en ambos lóbulos es estimulado por igual por el factor liberador de corticotropina, la sensibilidad del mecanismo de retroalimentación negativa al administrar glucocorticoides es significativamente menor en la producción hormonal del lóbulo medio. Aunque estos datos inicialmente acercan la ACTH y el hipotético factor estimulante de la aldosterona del lóbulo medio de la hipófisis, indican diferentes vías de regulación. También se sabe que la dopamina y sus agonistas, que inhiben la síntesis de aldosterona, suprimen la producción hormonal del lóbulo intermedio de forma mucho más activa que la del lóbulo anterior. Además de los datos experimentales sobre la participación del lóbulo intermedio de la hipófisis en la patogénesis del hiperaldosteronismo idiopático, también existe evidencia clínica.

La existencia del hiperaldosteronismo primario dependiente de glucocorticoides fue demostrada por primera vez por Suterland et al. en 1966. Esta rara forma de hiperplasia bilateral de la corteza suprarrenal, que presenta todas las características clínicas y bioquímicas principales del hiperaldosteronismo primario, incluyendo niveles bajos de ARP, se presenta predominantemente en varones, es a menudo hereditaria, a veces rastreada en tres generaciones y transmitida como un rasgo autosómico dominante. La ausencia de una relación absoluta entre la ACTH y la secreción de aldosterona genera muchos puntos confusos en la patogénesis de esta forma, ya que demuestra que la ACTH controla la secreción de aldosterona. La administración de esta última provoca un aumento, y el uso de glucocorticoides, una disminución, del nivel de aldosterona en pacientes con aldosteronismo dependiente de glucocorticoides. También se conocen formas independientes de glucocorticoides de adenomas de la corteza suprarrenal productores de aldosterona.

La acción de la aldosterona en el hiperaldosteronismo primario se manifiesta por su influencia específica en el transporte de iones de sodio y potasio. Al unirse a receptores ubicados en numerosos órganos y tejidos secretores (túbulos renales, glándulas sudoríparas y salivales, mucosa intestinal), la aldosterona controla e implementa el mecanismo de intercambio catiónico. En este caso, el nivel de secreción y excreción de potasio está determinado y limitado por el volumen de sodio reabsorbido. La hiperproducción de aldosterona, que aumenta la reabsorción de sodio, induce pérdida de potasio, cuyo efecto fisiopatológico se superpone al efecto del sodio reabsorbido y forma un complejo de trastornos metabólicos que subyacen al cuadro clínico del hiperaldosteronismo primario.

La pérdida general de potasio con el agotamiento de sus reservas intracelulares conduce a una hipocalemia universal, y la excreción de cloro y la sustitución del potasio en el interior de las células por sodio e hidrógeno contribuyen al desarrollo de la acidosis intracelular y la alcalosis extracelular hipocalémica e hipoclorémica.

La deficiencia de potasio causa trastornos funcionales y estructurales en órganos y tejidos: los túbulos renales distales, los músculos lisos y estriados, y el sistema nervioso central y periférico. El efecto patológico de la hipopotasemia sobre la excitabilidad neuromuscular se ve agravado por la hipomagnesemia debido a la inhibición de la reabsorción de magnesio. Al suprimir la secreción de insulina, la hipopotasemia reduce la tolerancia a los carbohidratos y, al afectar el epitelio de los túbulos renales, los vuelve refractarios a los efectos de la ADH. En este caso, se deterioran diversas funciones renales, principalmente su capacidad de concentración. La retención de sodio causa hipervolemia, suprime la producción de renina y angiotensina II, aumenta la sensibilidad de la pared vascular a diversos factores presores endógenos y, en última instancia, contribuye al desarrollo de la hipertensión arterial. En el hiperaldosteronismo primario causado tanto por adenoma como por hiperplasia de la corteza suprarrenal, el nivel de glucocorticoides, por regla general, no supera la norma, incluso en casos donde el sustrato morfológico de la hipersecreción de aldosterona incluye no solo elementos de la zona glomerular, sino también de la zona fascicular. Un panorama diferente se observa en los carcinomas, que se caracterizan por un hipercorticismo intenso mixto, y la variabilidad del síndrome clínico está determinada por el predominio de ciertas hormonas (glucocorticoides, mineralocorticoides y andrógenos). Además, el hiperaldosteronismo primario verdadero puede ser causado por un cáncer altamente diferenciado de la corteza suprarrenal con producción normal de glucocorticoides.

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Anatomía patológica

Morfológicamente se distinguen al menos 6 variantes morfológicas del hiperaldosteronismo con niveles bajos de renina:

1. con adenoma de la corteza suprarrenal en combinación con atrofia de la corteza circundante;
2. con adenoma de la corteza suprarrenal en combinación con hiperplasia de elementos de las zonas glomerulares y/o fasciculares y reticulares;
3. debido a cáncer primario de la corteza suprarrenal;
4. con adenomatosis múltiple de la corteza;
5. con hiperplasia difusa o focal aislada de la zona glomerular;
6. con hiperplasia nodular difusa-nodular o difusa de todas las zonas de la corteza.

Los adenomas, a su vez, presentan diversas estructuras, al igual que los cambios en el tejido suprarrenal circundante. Los cambios en las glándulas suprarrenales de pacientes con formas no neoplásicas de hiperaldosteronismo con niveles bajos de renina se reducen a hiperplasia difusa o nodular difusa de una, dos o todas las zonas de la corteza y/o a fenómenos pronunciados de adenomatosis, en los que la hiperplasia focal se acompaña de hipertrofia de las células y sus núcleos, aumento de la relación núcleo-plasma, aumento de la oxifilia del citoplasma y disminución del contenido lipídico. Histoquímicamente, estas células se caracterizan por una alta actividad de las enzimas de esteroidogénesis y una disminución del contenido lipídico citoplasmático, principalmente debido a los ésteres de colesterol. Las formaciones nodulares se forman con mayor frecuencia en la zona fascicular, principalmente a partir de elementos de sus partes externas, que forman estructuras pseudoacinares o alveolares. Sin embargo, las células de las formaciones nodulares tienen la misma actividad funcional que las células de la corteza circundante. Los cambios hiperplásicos provocan un aumento de 2 a 3 veces de la masa suprarrenal y una hipersecreción de aliosterona por ambas glándulas suprarrenales. Esto se observa en más del 30 % de los pacientes con hiperaldosteronismo y niveles bajos de ARP. La causa de esta patología podría ser el factor estimulante de la aldosterona (FES) de origen hipofisario, aislado en varios pacientes con hiperaldosteronismo primario, aunque no existe evidencia sólida al respecto.