Irinotecan

El irinotecán posee efectos citostáticos y antitumorales. El fármaco inhibe específicamente la actividad de la topoisomerasa I, actuando principalmente durante la fase S del ciclo celular.

El fármaco es un precursor del producto de degradación lipofílica SN-38 (tipo hidrosoluble). El elemento SN-38 es aproximadamente 1000 veces más potente que el irinotecán e inhibe la actividad de la topoisomerasa I secretada por líneas celulares tumorales en roedores o humanos. [ 1 ]

Indicaciones Irinotecan

Se utiliza en el tratamiento de formas metastásicas o localmente avanzadas de carcinoma de recto y colon: en combinación con folinato cálcico y fluorouracilo en individuos que no han recibido quimioterapia previamente.

Se prescribe como monoterapia para personas con progresión de la patología después de los procedimientos de tratamiento antitumoral estándar.

Forma de liberación

El medicamento se presenta en forma de concentrado para líquido de infusión (0,04, 0,1 y 0,3 g) en un frasco de 2 ml. El envase contiene un frasco de este tipo.

Farmacodinámica

El fármaco interviene en los procesos metabólicos mediante la formación del producto metabólico activo SN-38, que es más potente que el irinotecán. Estos componentes normalizan la conexión entre el ADN y la topoisomerasa I, impidiendo así la replicación. El irinotecán tiene un efecto anticolinesterásico.

Las pruebas de citotoxicidad in vitro han demostrado que el SN-38 es más activo que el irinotecán (2-2000 veces). El valor del AUC del metabolito SN-38 se encuentra entre el 2 % y el 8 % del del irinotecán; la síntesis proteica (principalmente con albúmina) es del 95 % para el SN-38, en comparación con el 30 % y el 68 % para el irinotecán. Por ello, es imposible determinar la contribución exacta del elemento SN-38 a la exposición sistémica al fármaco. [ 2 ]

Ambos componentes presentan una forma activa de lactona y también existen en forma inactiva de anión hidroxiácido. Ambas formas se encuentran en un equilibrio dependiente de la acidez (el aumento del pH promueve la formación de lactona, mientras que un entorno alcalino contribuye a la formación de anión hidroxiácido). [ 3 ]

Farmacocinética

Cuando se administra por vía intravenosa, la tasa de eliminación plasmática del irinotecán es multiexponencial; su vida media terminal es de 6 a 12 horas. Para el SN-38, la vida media terminal es de 10 a 20 horas.

Al usar dosis de 0,05-0,35 g/m², el AUC del irinotecán aumenta linealmente; el AUC del SN-38 no aumenta proporcionalmente con el aumento de la dosis. La concentración plasmática máxima (Cmáx) del componente SN-38 se observa a menudo una hora después de completar una infusión del fármaco de 1,5 horas.

El metabolismo del fármaco se produce principalmente en el hígado bajo la influencia de la enzima carboxilesterasa, con la formación de SN-38. Este metabolito participa posteriormente en la conjugación para la formación de un glucurónido, que es menos activo. El nivel de actividad del glucurónido del elemento SN-38 fue de 1/50 a 1/100 de los valores de SN-38 durante las pruebas de citotoxicidad in vitro con dos líneas celulares.

La excreción renal es del 11-20 % para el irinotecán inalterado, inferior al 1 % para el SN-38 y del 3 % para el glucurónido de SN-38. La excreción biliar y renal sistémica del fármaco durante un período de 48 horas tras su administración en dos pacientes fue de aproximadamente el 25 % (0,1 g/m²) y el 50 % (0,3 g/m²).

El valor de Vd en la fase terminal de excreción de irinotecán es de 110 l/m². El aclaramiento total de irinotecán es de 13,3 l/h/m².

Dosificación y administración

El medicamento debe administrarse mediante infusión intravenosa, con una duración de 0,5 a 1,5 horas. Para seleccionar la pauta y la dosis adecuadas, es necesario consultar la literatura especializada.

En monoterapia, la dosis de irinotecán es de 0,125 g/m², semanalmente durante el primer mes, en infusión intravenosa de 1,5 horas con intervalos de 2 semanas. También se puede utilizar una dosis de 0,35 g/m² con intervalos de 3 semanas, en infusión intravenosa de 60 minutos.

En quimioterapia combinada con folinato cálcico y fluorouracilo, la dosis semanal del fármaco es de 0,125 g/m². Para infusión prolongada, una vez a intervalos de dos semanas, la dosis es de 0,18 g/m².

• Solicitud para niños

No se utiliza en pediatría (no existe información sobre la eficacia terapéutica y seguridad del fármaco en esta categoría).

Uso Irinotecan durante el embarazo

Está prohibido prescribir Irinotecan durante la lactancia y el embarazo.

Contraindicaciones

Entre las contraindicaciones:

• intolerancia grave al irinotecán;
• inflamación en la zona intestinal, que es de naturaleza crónica, u obstrucción intestinal;
• fuerte supresión de los procesos hematopoyéticos dentro de la médula ósea;
• nivel de bilirrubina sérica superior a tres veces el LSN;
• el estado de salud del paciente, según la calificación ECOG, es >2;
• utilizar junto con la vacuna contra la amarilosis.

Efectos secundarios Irinotecan

Principales efectos secundarios:

• Problemas con la función hematopoyética: con frecuencia se presentan leucopenia, neutropenia o trombocitopenia y anemia. Además, se han reportado complicaciones tromboembólicas en venas y arterias (incluyendo infarto de miocardio, trombosis (también arterial), angina de pecho, isquemia miocárdica, tromboflebitis (también TVP de las piernas) y accidente cerebrovascular; también son posibles trastornos circulatorios cerebrales o vasculares periféricos, embolia pulmonar o tromboembolia de los vasos de las piernas, muerte súbita, paro cardíaco y trastornos vasculares).
• Trastornos gastrointestinales: diarrea, anorexia, náuseas, hipo, dolor abdominal, mucositis, vómitos, estreñimiento y candidiasis gastrointestinal. En raras ocasiones se observaron obstrucción intestinal, perforación intestinal, colitis pseudomembranosa, hemorragia intragastrointestinal y aumento de la actividad de la lipasa o la amilasa. La diarrea que aparece más de 24 horas después del uso del fármaco (retardada) es su síntoma tóxico limitante de la dosis.
• Trastornos del sistema nervioso: calambres o espasmos musculares involuntarios, astenia, cefalea, parestesias, confusión y alteraciones de la marcha;
• lesiones en el sistema respiratorio: infiltrados en el interior de los pulmones, disnea y secreción nasal;
• Signos de alergia: ocasionalmente aparecen síntomas epidérmicos, erupciones cutáneas, manifestaciones anafilactoides y anafilaxia;
• Otros: fiebre, síntomas locales, alopecia, trastorno transitorio del habla y deshidratación. Además, pueden presentarse aumentos transitorios de los niveles de fosfatasa alcalina, transaminasas y GGT, creatinina, bilirrubina y nitrógeno ureico sérico, dolor, sepsis, hiponatremia, -volemia, -calemia o -magnesemia, disfunción cardiovascular, pérdida de peso y síncope. También pueden presentarse dolor torácico, infecciones urogenitales y síndrome de lisis tumoral. En raras ocasiones, pueden presentarse insuficiencia renal aguda y disfunción renal, mala circulación o hipotensión en personas que han sufrido deshidratación por vómitos o diarrea, o en personas con sepsis.

Sobredosis

En caso de sobredosis pueden producirse diarrea y neutropenia.

Se requiere hospitalización, medidas sintomáticas y monitorización cuidadosa de los sistemas vitales. El medicamento no tiene antídoto.

Interacciones con otras drogas

Dado que el fármaco tiene un efecto anticolinesterásico, cuando se utiliza junto con sales de suxametonio, el bloqueo neuromuscular puede prolongarse; cuando se utiliza en combinación con relajantes musculares no despolarizantes, puede desarrollarse un efecto antagónico respecto al bloqueo neuromuscular.

El uso en combinación con radioterapia y mielosupresores aumenta el efecto tóxico sobre la médula ósea (trombocitopenia, leucopenia).

La combinación del medicamento con GCS (por ejemplo, dexametasona) aumenta la probabilidad de hiperglucemia (especialmente en diabéticos o personas con baja tolerancia a la glucosa) y linfopenia.

La administración con diuréticos aumenta la deshidratación debido a vómitos y diarrea. El uso de laxantes en combinación con irinotecán puede aumentar la gravedad y la frecuencia de la diarrea.

El uso en combinación con proclorperazina aumenta el riesgo de desarrollar síntomas de acatisia.

La combinación del medicamento con sustancias vegetales que contienen Hypericum perforatum, así como con anticonvulsivos que inducen la isoenzima CYP3A (como fenobarbital, carbamazepina o fenitoína), provoca una disminución del nivel plasmático del producto de degradación activo SN-38.

El fármaco y su metabolito activo, el SN-38, participan en procesos metabólicos mediante la isoenzima CYP3A4 y la UDP-GT1A1. La administración de fármacos con sustancias que ralentizan la acción de la isoenzima CYP3A4 o la UDP-GT1A1 puede provocar un aumento de la exposición total al principio activo y al producto de degradación SN-38. Este punto debe tenerse en cuenta al utilizar una combinación de estos fármacos.

La administración concomitante con atazanavir, ketoconazol y también con medicamentos que inhiben las isoenzimas CYP3A y UGT1A1 puede provocar un aumento del nivel plasmático del producto de degradación SN-38.

El medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos en el mismo frasco.

El uso de vacunas atenuadas o vivas en personas que reciben tratamiento con medicamentos contra el cáncer (incluido el irinotecán) puede causar infecciones graves o mortales. Se deben evitar las vacunas vivas en personas que toman irinotecán. Se pueden administrar vacunas inactivadas o muertas, pero la respuesta a estas puede ser menor.

La combinación del medicamento con bevacizumab puede provocar un aumento mutuo de los efectos tóxicos.

Condiciones de almacenaje

El irinotecán debe conservarse a una temperatura no superior a 25 °C. A una temperatura de 15-25 °C, el medicamento puede conservarse durante un máximo de 24 horas, y en caso de dilución con dextrosa al 5 %, a una temperatura de 2-8 °C, durante 48 horas.

Duracion

El irinotecán puede utilizarse durante un período de 24 meses a partir de la fecha de venta de la sustancia terapéutica.