Acupresión para la osteoartritis: Cómo bloquear el dolor y la inflamación mediante canales iónicos

La osteoartritis (OA) afecta a cientos de millones de personas, causando destrucción del cartílago articular, inflamación y dolor crónico. Hasta ahora, todos los fármacos disponibles solo alivian los síntomas sin detener la patogénesis. Una nueva revisión en Tendencias en Ciencias Farmacológicas resume la creciente evidencia de que los canales iónicos de membrana se encuentran en el epicentro de los procesos que rigen la vida de los condrocitos y la percepción del dolor, y por lo tanto representan dianas terapéuticas clave.

Los principales "jugadores" y sus roles

1. Nav1.7 (canal de sodio)

   • Se expresa en los nociceptores en la membrana sinovial y alrededor del cartílago.

   • Mejora la transmisión de señales de dolor desde la articulación a la médula espinal.

   • Los bloqueadores Precision Nav1.7 ya demuestran una analgesia potente sin anestesia general en etapas preclínicas.

2. Canales TRP (TRPV1, TRPA1, etc.)

   • Detectan irritantes físicos y químicos (temperatura, mediadores de óxido).

   • Su reconfiguración en la OA conduce a una hipersensibilidad de los receptores del dolor.

   • Los antagonistas de TRPV1 reducen el dolor y la hinchazón sinovial en un modelo de osteoartritis.

3. Piezo1/2 (canales mecanosensoriales)

   • Crítico para la mecanotransducción en los condrocitos: responde a la compresión y al estiramiento del cartílago, regula la entrada de Ca²⁺.

   • Con una sobrecarga crónica del líquido sinovial, su sobreactivación desencadena una cascada de estrés de calcio, que conduce a la apoptosis de los condrocitos.

   • Los inhibidores piezoeléctricos protegen el cartílago y mejoran la movilidad en estudios preclínicos.

4. Receptores P2X (P2X3, P2X7)

   • Canales iónicos controlados por ligando activados por ATP extra e intracelular.

   • La agregación de ATP en la articulación inflamada provoca una nocicepción prolongada y la liberación de citocinas proinflamatorias a través de P2X7.

   • Los anticuerpos monoclonales contra P2X7 reducen la hinchazón y los marcadores inflamatorios en el cartílago.

5. ASIC (canales iónicos de detección de ácido) y canales de cloruro

   • En las articulaciones inflamadas se registra una disminución local del pH, lo que aumenta el dolor.

   • La modulación de su actividad normaliza el pH intracelular y previene la degradación de la matriz.

Estrategias terapéuticas

• Bloqueadores de moléculas pequeñas: Muchos de ellos ya han entrado en la fase preclínica, mostrando reducción del dolor, pérdida de cartílago e inflamación en modelos de ratas y conejos.
• Agentes biológicos: los anticuerpos y los fragmentos "disruptores" biológicos se dirigen a sitios alostéricos únicos en los canales mientras mantienen la fisiología normal en otros tejidos.
• Terapia génica: uso de vectores AAV o nanopartículas lipídicas para administrar siRNA o construcciones CRISPR/Cas9 destinadas a reducir la expresión de canales iónicos dañinos directamente en los condrocitos.
• Reposicionamiento: Se prueban en pacientes con OA medicamentos ya autorizados para enfermedades pulmonares o neurológicas que se dirigen a canales idénticos, lo que acelera los ensayos clínicos.

Problemas y soluciones

1. Selectividad

• Muchos canales también están presentes en otros tejidos (nervios, cardiomiocitos).
• Solución: administración local (geles, implantes) y liberación controlada a través de portadores sensibles al pH y a las enzimas para que el fármaco actúe sólo en la cavidad articular.

2. Terapia centrada en el paciente

• La OA es una enfermedad heterogénea: en diferentes pacientes predominan la mecanotransducción, la inflamación o la nocicepción.
• Solución: Cribado de biomarcadores (detección del aumento de expresión de un canal específico en la membrana sinovial) para estratificar a los pacientes y prescribir el bloqueador más adecuado.

Los autores destacan cuatro puntos clave:

1. El papel central de los canales iónicos en la patogénesis de la OA
   “Hemos demostrado que no solo la inflamación y la abrasión mecánica, sino también la distorsión de los canales Nav1.7, TRP y Piezo afectan directamente la supervivencia de los condrocitos y la percepción del dolor”, señala el autor principal de la revisión.

2. Potencial de modulación selectiva
   “Las moléculas pequeñas y los anticuerpos alostéricos dirigidos a variantes de subtipos de canales específicos ya han demostrado la inhibición de la degradación del cartílago sin efectos secundarios sistémicos en modelos preclínicos”, enfatiza el coautor Dr. I. Kim.

3. Reposicionamiento de fármacos existentes
   “Los fármacos desarrollados para neurología (bloqueadores Nav1.7) o hipertensión pulmonar (moduladores del canal TRP) se pueden trasladar rápidamente a la clínica de la OA, lo que acelerará significativamente el surgimiento de nuevas terapias”, agrega el Dr. A. Patel.

4. La necesidad de estratificar a los pacientes
   “La OA puede ser 'mecanotransductora', 'inflamatoria' o 'nociceptiva': es importante identificar qué canales predominan en un paciente en particular para prescribir inhibidores específicos y lograr la máxima eficacia”, resume el Dr. S. Lee.

Perspectivas

Según los autores de la revisión, un enfoque combinado (eficacia simultánea de varios canales clave) puede proporcionar un alivio más completo de los síntomas y ralentizar la progresión de la osteoartritis. Además, el desarrollo de la medicina de precisión para la artrosis basada en canales iónicos promete fármacos "inteligentes" personalizados que no solo pueden "suprimir" el dolor, sino que también mantienen la viabilidad de las células del cartílago con efectos sistémicos mínimos.