Objetivos de células T "universales": cómo crear una vacuna resistente a las nuevas variantes del coronavirus

Los científicos han demostrado que las células T humanas detectan el mismo conjunto de regiones proteicas altamente conservadas en diferentes betacoronavirus, desde el SARS-CoV-2 hasta sus variantes similares. Estas regiones constituyen aproximadamente el 12 % del conjunto total de proteínas del virus y no se limitan a la proteína espícula. La inclusión de estos fragmentos en las vacunas (junto con la proteína espícula o más allá de ella) podría proporcionar una protección más amplia y duradera, no solo contra la próxima variante del SARS-CoV-2, sino también, potencialmente, contra otros betacoronavirus. El estudio se publicó en la revista Cell.

¿Por qué estamos llegando a un techo de picos?

La mayoría de las vacunas actuales entrenan al sistema inmunitario principalmente hacia la proteína espiga. Esto es excelente para producir anticuerpos neutralizantes, pero la proteína espiga tiene una alta "libertad mutacional": las nuevas variantes suelen eludir a los anticuerpos. Las proteínas internas del virus cambian mucho más lentamente; el precio de la función es la estabilidad. Los linfocitos T responden especialmente bien a estos fragmentos estables: no "capturan" el virus desde el exterior, como los anticuerpos, sino que reconocen péptidos cortos (epítopos) dentro de las células infectadas y eliminan la fuente de infección.

La idea es sencilla: dejar de intentar ponerse al día con el pico en constante cambio y añadir a la vacuna objetivos familiares que apenas evolucionan.

¿Qué hicieron exactamente los autores?

El equipo construyó un mapa de epítopos de linfocitos T humanos en todo el conjunto de proteínas del SARS-CoV-2 y lo comparó con la conservación evolutiva de estas regiones en otros betacoronavirus. Posteriormente, analizaron la frecuencia con la que los linfocitos T humanos presentan reacciones cruzadas con las mismas regiones en "parientes" del SARS-CoV-2 y evaluaron la eficacia de la presentación de estos epítopos a diferentes tipos de HLA (es decir, si encajarían genéticamente en personas con diferentes variantes de las moléculas HLA responsables de la presentación de epítopos a los linfocitos T).

El resultado clave es un conjunto de los llamados CTER (regiones de epítopos de células T conservadas): se trata del mismo 12 % del proteoma del SARS-CoV-2 que:

• se conservan en diferentes betacoronavirus;
• son ampliamente reconocidos por las células T humanas;
• Proporcionan una mejor cobertura de HLA que si se limitaran solo a los epítopos de pico.

Es importante destacar que una proporción significativa de CTER se encuentran fuera de la espiga: en la proteína de la nucleocápside, el complejo de replicación y otras proteínas internas.

¿Por qué es este un argumento sólido a favor de una “vacuna contra el coronavirus”?

1. Amplitud de la protección. Los linfocitos T entrenados en CTER reconocen fragmentos no solo de las variantes actuales del SARS-CoV-2, sino también de otros betacoronavirus, lo que significa que la probabilidad de protección cruzada aumenta si aparece un nuevo "pariente".

2. Resistencia a las mutaciones. Las áreas conservadoras cambian poco: el virus teme romper lo que es crucial para su vida. Esto significa que las defensas deberían envejecer peor.

3. Cobertura genética. El enfoque con múltiples epítopos de diferentes proteínas aumenta la probabilidad de que al menos algunos de ellos se presenten correctamente en personas con diferentes tipos de HLA en todo el mundo. Este es un punto débil de las vacunas mononucleares de la espiga.

4. Combinación con anticuerpos. Nadie sugiere abandonar la proteína espiga: lo óptimo es un diseño híbrido. La proteína espiga se utiliza para la neutralización (anticuerpos), mientras que los CTER se utilizan para el segundo escalón (linfocitos T), que elimina las células infectadas y frena la progresión grave.

¿Cómo se vería esto en una vacuna?

• Cóctel multiantígeno. Junto con la proteína espícula, incluye un panel de epítopos CTER de proteínas no espículas (en vacunas de ARN, como insertos adicionales; en vacunas peptídicas/vectoriales, como casete de epítopos).
• Optimización de HLA. Seleccione un conjunto de fragmentos que cubra la mayoría de las variantes de HLA en la población global.
• Equilibrio inmunitario. Ajuste las dosis y el formato para producir simultáneamente anticuerpos fuertes y linfocitos T potentes (CD4⁺ para la orquestación y CD8⁺ para la eliminación de focos).

¿Qué no significa esto todavía?

• No se trata de una vacuna terminada, sino de un mapa de objetivos y un principio de diseño.
• Se necesitan pruebas preclínicas y ensayos clínicos para determinar si agregar CTER realmente reducirá la infectividad/gravedad y cuánto durará este efecto.
• Es importante no sobrecargar el sistema inmunitario con una mezcla excesiva: los casetes demasiado largos a veces distorsionan la respuesta (la inmunodominancia es un problema real). El diseño deberá equilibrarse cuidadosamente.

Consecuencias prácticas y “bonificaciones”

• Variante continua. La nueva ola ya no tendrá que esperar una "actualización de pico": la capa de células T será más resistente a las variantes desde el primer momento.
• Acceso global: Debido a una mejor cobertura de HLA, estas vacunas funcionan de manera más uniforme en diferentes regiones y grupos étnicos.
• Longevidad de la protección. Los linfocitos T de memoria suelen sobrevivir a los anticuerpos. Esta es una oportunidad para revacunar con menor frecuencia.

Glosario corto (en 4 frases)

• Las células T son las “fuerzas especiales” del sistema inmunológico: buscan y eliminan las células infectadas utilizando fragmentos cortos de proteínas virales (epítopos).
• Un epítopo es un péptido corto (generalmente de 8 a 15 aminoácidos) que se “muestra” a la célula T en la superficie celular junto con la molécula HLA.
• El HLA es un "escaparate" de epítopos; las personas tienen muchas variantes (alelos) de HLA, por lo que el mismo epítopo se muestra bien en algunas personas y peor en otras.
• Una secuencia conservada es una sección de una proteína que apenas cambia entre diferentes cepas/especies de un virus (las mutaciones en ella son demasiado costosas para el virus).

Preguntas para el futuro

• ¿Cuántos epítopos y cuáles? Encuentra el punto medio entre la amplitud y la intensidad de la respuesta.
• Formato de administración: ARN, vector, plataforma de proteína/péptido: ¿dónde será óptimo el perfil de respuesta de las células T?
• Seguridad. Eliminar el mimetismo con las proteínas humanas (esto es especialmente importante para la presentación del MHC).
• Métricas de éxito: cambie el enfoque de las pruebas: mida no solo los títulos de anticuerpos, sino también paneles completos de células T (citometría de flujo multicolor, ELISpot, pruebas funcionales).

Resumen

El trabajo proporciona un mapa claro de las dianas de las células T resistentes y demuestra que, de hecho, son ampliamente reconocidas en humanos, y no solo en la proteína espícula. Esta es una base sólida para las vacunas de próxima generación: la combinación de la proteína espícula para anticuerpos y epítopos conservados que no pertenecen a la proteína espícula para una potente protección de las células T. Si este diseño se confirma en ensayos clínicos, estaremos más cerca de una vacuna resistente a variantes y de alcance familiar (pan-beta).