Cómo convertir una gota de sangre en una célula universal: productos químicos revolucionarios de células madre

Hasta hace poco, convertir una célula adulta en una célula pluripotente (capaz de transformarse en cualquier tipo de tejido) requería la introducción de "factores Yamanaka" mediante virus o plásmidos de ADN. Ahora, investigadores de EE. UU., Japón y Francia, dirigidos por el Dr. Feng Peng, han demostrado que un conjunto de pequeñas moléculas orgánicas es suficiente para reprogramar células sanguíneas periféricas humanas en células madre pluripotentes inducidas químicamente (hCiPS). El estudio se publicó en la revista Cell Stem Cell.

¿Por qué es esto importante?

• Seguridad. La ausencia de vectores virales y genes extraños reduce el riesgo de mutaciones y rechazo inmunitario.
• Versatilidad: La sangre es una fuente accesible: no es necesario tomar biopsias de piel u otros tejidos.
• Rapidez. Solo 12-14 días en lugar de varias semanas o meses, como con el método clásico.
• Traducibilidad. Los productos químicos son fáciles de estandarizar y producir según las normas GMP.

Protocolo de piratería química de dos pasos

1. Etapa de alta plasticidad (Estado Plástico).

   • Las células sanguíneas (células mononucleares) se cultivan en un medio con seis moléculas pequeñas (llamadas complejo TNT). Entre ellas:

     • Inhibidores de GSK3β y MEK,

     • Moduladores de la señalización de Wnt,

     • Inhibidores de HDAC,

     • Agonistas específicos de SIRT1.

   • En 6-8 días, las células pierden sus marcadores “sanguíneos” y adquieren las propiedades de un epitelio altamente plástico, listo para activar genes pluripotentes.

2. La etapa de consolidación de la pluripotencia.

   • Se añaden dos moléculas adicionales que estimulan la activación endógena de los genes OCT4, SOX2 y NANOG, los “reguladores maestros” clave de la pluripotencia.

   • Durante los siguientes 4 a 6 días, se forman colonias estables de células hCiPS con morfología de células madre y expresión de marcadores TRA-1-60 y SSEA-4.

¿Qué obtuvieron los científicos?

• Eficiencia: hasta el 0,1% de las células sanguíneas originales forman colonias hCiPS completas, comparables a los métodos virales tradicionales.
• Funcionalidad: Las células hCiPS son capaces de transformarse en las tres capas germinales embrionarias: neuronas, cardiomiocitos, células hepáticas, células β pancreáticas, etc.
• Sin 'huellas químicas' residuales: la secuenciación profunda no reveló integración de ADN exógeno y un estado epigenético cercano a las células madre embrionarias.

Perspectivas para la medicina

1. Regeneración hematopoyética. Las células hCiPS autólogas pueden redireccionarse al linaje hematopoyético, restaurando docenas de tipos de células inmunitarias y sanguíneas en leucemias e inmunodeficiencias.
2. Organoides y trasplantes. Minicorazones, hígados o páncreas cultivados en laboratorio a partir de células hCiPS servirán como modelo de enfermedades y fuente de trasplantes sin riesgo de rechazo.
3. Pruebas de fármacos. Los modelos de enfermedad personalizados basados en hCiPS permitirán replicar la enfermedad a partir de sangre de estirpe y seleccionar la terapia óptima.
4. Medicina cosmética y neurodegenerativa. La diferenciación dirigida de células hCiPS en sistemas madre dérmicos y neuronales ofrece nuevos enfoques para el tratamiento de la psoriasis, el Alzheimer y el Parkinson.

¿Que sigue?

• Mejora de la eficiencia. Optimización de la composición de moléculas pequeñas y las condiciones de cultivo, aumentando el rendimiento de las colonias hCiPS.
• Seguridad y seguimiento a largo plazo. Pruebas de estabilidad genómica y ausencia de transformación maligna in vivo.
• Ensayos clínicos. Fase I/II con evaluación de la seguridad y biodisponibilidad de los productos hCiPS en el tratamiento de enfermedades hematológicas graves y miocardiopatías.

“El reinicio químico completo del código de las células madre sanguíneas es un verdadero avance que abre la puerta a una medicina celular accesible y segura sin intervenciones virales”, concluye el Dr. Feng Peng.

Los autores señalan varios puntos clave:

• Seguridad sin genoma
  “La ausencia de integración de genes exógenos en el genoma de las células hCiPS reduce el riesgo de transformación oncogénica y rechazo inmunológico en comparación con los métodos virales”, enfatiza el Dr. Feng Peng, autor principal del estudio.

• Estandarización del protocolo
  “El enfoque químico facilita el escalado y la estandarización de la producción de células madre en condiciones GMP: basta con preparar una solución de seis moléculas pequeñas y seguir un cronograma estricto”, agrega la coautora, Prof. Maria Lebedeva.

• Perspectiva clínica
  “Planeamos evaluar las células hCiPS en modelos de leucemia y diabetes para ver qué tan rápido reconstituyen la hematopoyesis y las células β sin los riesgos asociados con los vectores virales”, dice el Dr. Jonathan Smith.

• Estabilidad a largo plazo
  “Los datos preliminares muestran que los hCiPS conservan la estabilidad genómica y epigenética después de 20 a 30 pasajes, lo que es importante para aplicaciones terapéuticas posteriores”, señala la Dra. Aiko Yamamoto.

Estos comentarios resaltan que la reutilización química de células sanguíneas para convertirlas en células madre pluripotentes combina seguridad, estandarización y potencial clínico para la medicina regenerativa personalizada.