Cómo el sistema inmunitario de los niños "aprende" a reconocer el estreptococo A y qué significa esto para una futura vacuna

El Streptococcus pyogenes (el estreptococo del grupo A mencionado anteriormente) parece un inofensivo compañero del resfriado, pero es responsable de amigdalitis, impétigo (pioderma), escarlatina y, en casos graves, cardiopatía reumática. Se asocia con alrededor de medio millón de muertes al año, y la mayor parte recae en los países de ingresos bajos y medios. Una vacuna podría cambiar radicalmente el panorama, pero hay una pregunta fundamental en camino: ¿qué defensas naturales se forman en los humanos y a qué se dirigen las bacterias?

Un equipo de investigadores en Gambia respondió a esta pregunta de la forma más directa posible: observaron a familias durante un año, tomando muestras de garganta y piel con regularidad, así como análisis de sangre, desde recién nacidos hasta ancianos. El resultado es una película excepcional que detalla cómo se desarrolla la inmunidad humoral (anticuerpos) en las personas al entrar en contacto con la bacteria, y qué anticuerpos se asocian con una protección real contra nuevos episodios de infección. El estudio se publicó en la revista Nature Medicine.

¿Qué se estudió exactamente?

Los científicos analizaron anticuerpos contra dos clases de dianas bacterianas:

1. Los antígenos conservados son regiones comunes a muchas cepas:

• SLO (estreptolisina O): una toxina que destruye las células sanguíneas.
• SpyCEP: Una enzima que “corta” las moléculas de señalización (como IL-8), impidiendo que las células inmunes lleguen al sitio de la infección.
• SpyAD: una proteína multitarea importante para la unión y división bacteriana.
• GAC: grupo de carbohidratos en la superficie del estreptococo.

Además, se midió la DNasa B, a menudo como un “faro” de contacto reciente con bacterias.

2. La proteína M es la más inmunogénica en la superficie de S. pyogenes. Su punta varía considerablemente entre cepas (existen cientos de ellas, de ahí los "tipos emm"). Los anticuerpos contra ella suelen ser específicos de cada tipo: atacan con mucha eficacia a su tipo, pero son menos efectivos en otros.

Al mismo tiempo, se realizaron pruebas funcionales: ¿el suero con un alto nivel de estos anticuerpos realmente hace algo: bloquea la toxina, interfiere con la enzima, ayuda a las células inmunes a “comer” las bacterias?

Diseño: del hospital de maternidad al patio

• Cohorte madre-infante (94 pares): sangre materna y de cordón umbilical al nacer y luego en varios momentos del primer año de vida del niño.
• Hogares (SpyCATS): 442 personas en 44 familias, visitas mensuales, además de visitas no programadas por síntomas. Durante 13 meses: 108 episodios de enfermedad (principalmente piodermia) y 90 episodios de portación (bacterias presentes, asintomáticos).

Esto es importante: en Gambia, la piodermia y la portación no son infrecuentes y los niños suelen entrar en contacto con diferentes cepas bastante temprano.

Lo más interesante - punto por punto

1) Los anticuerpos maternos están presentes... y desaparecen rápidamente

A través de la placenta, los bebés reciben niveles bastante decentes de IgG contra SLO/SpyAD/SpyCEP (peor aún, contra el carbohidrato GAC). Sin embargo, durante los primeros meses, estos anticuerpos disminuyen. Entre los 9 y los 11 meses, aproximadamente uno de cada cuatro niños (23%) experimenta un "salto" serológico, señal inequívoca de su primer contacto con la bacteria y del inicio de la formación de su propia protección.

2) Los aumentos repentinos de anticuerpos son más fuertes en niños menores de 2 años.

Y esto ocurre después de cualquier evento: amigdalitis, piodermia e incluso portación asintomática, tanto en la faringe como en la piel. Es lógico: cuanto más baja sea la barra de "base", más alta será la "onda" tras el contacto con el antígeno.

3) Hallazgo clave: Los niveles elevados de anticuerpos contra SLO, SpyAD y SpyCEP se asocian con un menor riesgo de nuevos eventos.

Los autores demostraron cuidadosamente que si el nivel de IgG contra estos tres antígenos conservadores supera cierto umbral, la probabilidad de que se presente un episodio confirmado por cultivo (enfermedad o estado de portador) en las próximas semanas es menor. Y el efecto persistió incluso al considerar la edad, el sexo, el tamaño de la familia y los niveles de anticuerpos contra la proteína M.

Traducción al ser humano: los anticuerpos contra dianas comunes de cepas no son solo un gráfico atractivo. Están realmente relacionados con la protección práctica.

Además, si varios de estos anticuerpos estaban elevados a la vez, la protección parecía más fuerte, como capas de armadura.

4) ¿Estos anticuerpos realmente “funcionan”?

Sí. Donde la IgG de unión fue mayor:

• El suero fue mejor para suprimir la hemólisis de la toxina SLO,
• interfirió más fuertemente con la capacidad de la enzima SpyCEP de "cortar" IL-8,
• aumentó significativamente la opsononifagocitosis (las células inmunes “empaquetan” sus objetivos con mayor facilidad), tanto con partículas como con bacterias emm1 completas.

5) ¿Qué pasa con los anticuerpos contra la proteína M?

También crecen después de los eventos, pero, como era de esperar, con mayor intensidad respecto a su tipo (homólogo), menor a los parientes dentro del grupo y prácticamente nulos respecto a los foráneos. Un mayor nivel de anticuerpos "relevantes para el grupo" contra la proteína M también se asoció con una disminución del riesgo. Sin embargo, y esto es importante, incluso considerando los anticuerpos anti-M, la conexión de la protección con los anticuerpos contra SLO/SpyAD/SpyCEP se mantuvo independiente.

Por qué este es un gran paso para la vacuna

Hay dos estrategias principales:

• Vacunas multivalentes basadas en la proteína M: administrar una combinación de los tipos de emm más comunes y esperar protección cruzada dentro de los grupos. El problema radica en que, en países como Gambia, las cepas son extremadamente diversas y es difícil integrarlas en la lista de las más importantes.
• Vacunas para antígenos conservadores (SLO, SpyCEP, SpyAD, GAC, etc.): teóricamente un “paraguas amplio” contra muchas cepas.

La novedad de este estudio radica en que se ha demostrado en la práctica clínica: los altos niveles de anticuerpos contra SLO/SpyAD/SpyCEP se asocian con protección. No solo en ratones y en un tubo de ensayo. Este es un argumento sólido a favor de incluir estas dianas en las vacunas candidatas, especialmente en regiones con una amplia variedad de tipos de emm.

¿Cuando vacunar?

Los datos sugieren dos escenarios:

• Temprana: A los 11 meses, una proporción significativa de niños ya se ha familiarizado con el estreptococo, y a los 2 años, el sistema inmunitario se encuentra en una fase de "ajuste" vigorosa. La vacunación temprana podría prevenir episodios primarios y repetidos que podrían "preparar" consecuencias autoinmunes peligrosas (reumatismo).
• Y más adelante es útil: incluso los adolescentes y los adultos no tienen todos anticuerpos contra los antígenos conservadores "a ese nivel", por lo que el efecto de refuerzo de la vacuna tampoco es superfluo.

La estrategia precisa según la edad debe determinarse mediante ensayos clínicos y modelos de carga de enfermedad.

¿Qué pasa con la pioderma versus la amigdalitis?

Los investigadores observaron la señal protectora más fuerte para la portación en la faringe. En el caso de los episodios cutáneos, la contribución del entorno (microtraumatismos cutáneos, higiene, calor/humedad) puede neutralizar la función de los anticuerpos. Esto es importante para la planificación de ensayos: los criterios de valoración son la faringitis y la piodermia, pero no se debe esperar el mismo efecto.

Limitaciones para no sobreestimar

• El cultivo es menos sensible que la PCR: es posible que se hayan pasado por alto algunos episodios.
• Un intervalo mensual de visitas no permite captar breves ráfagas de transporte.
• Las pruebas para algunos péptidos M tuvieron una especificidad limitada (los autores realizaron ensayos sensibles para tener esto en cuenta).
• No había suficiente poder para separar los “umbrales de protección” para la enfermedad y el estado de portador.

Sin embargo, los hallazgos son sólidos porque:

• El análisis se llevó a cabo en muchos momentos a lo largo del año,
• Se utilizaron pruebas funcionales (no sólo "anticuerpos Indiax"),
• Se tuvieron en cuenta la edad, el sexo, el tamaño de la familia y los niveles de anti-M.

¿Que sigue?

• Ensayos de las vacunas SLO/SpyAD/SpyCEP (y posiblemente GAC) en países con alta carga de morbilidad, incluso en niños menores de 2 años.
• Estandarización de las pruebas serológicas para poder comparar los ‘umbrales de protección’ entre centros.
• Observaciones de cohorte más largas para comprender la duración de la protección y su asociación con puntos finales clínicos específicos (angina, pioderma, reumatismo).

Lo principal en un párrafo

En entornos altamente endémicos, los niños se exponen al estreptococo A muy tempranamente y con frecuencia. Las respuestas de anticuerpos más intensas se observan en bebés menores de 2 años. Los altos niveles de anticuerpos contra SLO, SpyAD y SpyCEP en humanos se asocian con un menor riesgo de nuevos episodios de infección, y estos anticuerpos son funcionales. Este es un sólido argumento a favor de las estrategias de vacunación dirigidas a antígenos conservados (además de la proteína M) y a favor de considerar la vacunación temprana.