Cómo el VIH-1 ensambla sus partes: nuevos detalles sobre la interacción de la proteína Gag con el ARN viral

Un equipo internacional de científicos de la Universidad de Tokushima y del Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas de Japón presentó en Frontiers in Microbiology una revisión exhaustiva de los mecanismos moleculares de empaquetamiento del virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1), en el que la interacción de su proteína estructural Gag con el ARN genómico (gRNA) juega un papel clave.

¿Qué se sabe sobre el empaque del VIH-1?

El VIH-1 consta de una capa externa que contiene proteínas virales y un núcleo interno condensado que contiene dos copias de su ARN genómico. La proteína Gag, el "esqueleto" del virus, dirige todo el proceso de ensamblaje de una nueva partícula viral:

1. Unión a la membrana: el dominio N-terminal de la proteína de matriz (MA) reconoce lípidos específicos de la membrana de la célula huésped y localiza Gag en la ubicación deseada.
2. Empaquetado de gRNA: La región del dominio NC (dominio de la nucleocápside) de Gag interactúa selectivamente con el "elemento ψ" en el ARN viral, lo que garantiza que se capturen exactamente dos cadenas de gRNA.
3. Multimerización y formación de andamios: el dominio CA (cápside) promueve la formación de anillos Gag de seis dimensiones que se organizan en una "red" joven debajo de la membrana plasmática.
4. Maduración del virión: después de la escisión de la membrana, la proteasa viral “corta” Gag en componentes maduros (MA, CA, NC y p6), lo que conduce a la formación de la forma infecciosa de la partícula.

Nuevos datos sobre el papel de las interacciones Gag-gRNA

La revisión destaca varios descubrimientos importantes de los últimos años:

• Empaquetamiento diferencial de diferentes formas de ARN. Además del ARNg completo, el virión puede capturar parcialmente transcripciones subgenómicas, pero es el ARN bicatenario completo con sitios ψ el que garantiza la formación de partículas completas.
• Regulación del número de paquetes. El número de monómeros Gag por vesícula está estrechamente relacionado con la presencia de ARNg: su ausencia conduce a la formación de proteínas estructurales vacías y no realizadas.
• Interacción entre dominios. La conexión entre los dominios NC y CA se superpone al proceso de empaquetamiento del ARN y ensamblaje de la cápside: las mutaciones más leves en el dominio NC dan lugar a estructuras inmaduras incapaces de infectar nuevas células.

Métodos y evidencia

Los autores combinan datos de criomicroscopía electrónica, análisis biofísicos de interacciones proteína-ARN y experimentos celulares con versiones mutantes de Gag. Estos enfoques permiten:

• Visualizar los cambios conformacionales de Gag tras la unión del ARNg.
• Cuantificar cómo los diferentes elementos ψ afectan la estabilidad del complejo Gag-ARN.
• Demostrar una disminución en el rendimiento de viriones infecciosos cuando se interrumpen los contactos clave, lo que confirma su indispensabilidad.

Perspectivas terapéuticas

Comprender las “cerraduras y llaves” moleculares precisas de Gag–gRNA abre una nueva frontera en la terapia antirretroviral:

• Búsqueda de antagonistas de moléculas pequeñas. Los fármacos que impiden la unión del dominio NC a los elementos ψ podrían detener el empaquetamiento del virus.
• Desarrollo de inhibidores peptídicos. Los fragmentos sintéticos que imitan el sitio ψ pueden interceptar Gag antes de entrar en contacto con el ARNg verdadero.
• Enfoques combinados. Las combinaciones de inhibidores de proteasa clásicos y fármacos de empaquetamiento pueden proporcionar un efecto sinérgico, reduciendo la probabilidad de formación de cepas resistentes.

Conclusión

Este artículo profundiza en nuestra comprensión de la etapa final del ciclo de vida del VIH-1, proporcionando una base empírica para intervenciones innovadoras. Poco a poco, los científicos se acercan a convertir el empaquetamiento del ARN del virus de una fortaleza a una vulnerabilidad, lo que podría ser un complemento importante para las estrategias antirretrovirales existentes.