Deficiencia de litio y la aparición de la enfermedad de Alzheimer: qué se encontró y por qué es importante

En los cerebros de los ratones, la falta de su propio litio (no el litio en pastillas, sino el que circula en pequeñas cantidades en el cuerpo) acelera las características clave de la enfermedad de Alzheimer: más amiloide y fosfo-tau, microglia y astrocitos inflamados, pérdida de sinapsis, axones y mielina, además de pérdida de memoria. Reemplazar este "endo-litio" con pequeñas dosis de una forma especial llamada orotato de litio previene e incluso revierte parcialmente estos cambios en modelos de Alzheimer y en ratones sanos y envejecidos. Mecanísticamente, parte del efecto ocurre a través de la supresión de la quinasa GSK3β, implicada desde hace tiempo en la patogénesis de la enfermedad. El estudio se publica en la revista Nature.

¿Qué hicieron exactamente los científicos?

• Los ratones fueron desprovistos de litio en su dieta, por lo que sus niveles corticales de litio disminuyeron aproximadamente un 50 %. Esto provocó una aceleración de procesos similares al Alzheimer en los animales: placas amiloides, fosfo-tau, neuroinflamación, pérdida de sinapsis/mielina y disminución del rendimiento cognitivo. Algunos de estos efectos se asociaron con la activación de GSK3β.
• Realizaron una secuenciación de ARN de un solo núcleo (en esencia, “escanearon” la actividad genética por tipo de célula cerebral) y observaron que, con la deficiencia de litio, los cambios transcriptómicos en muchas poblaciones de células se superponen con los cambios en el Alzheimer.
• Probaron el orotato de litio (LiO), una sal orgánica de litio con menor probabilidad de adherirse al amiloide que el carbonato de litio (LiC) estándar. En dosis bajas que mantuvieron los niveles de litio en el rango "natural", el LiO previno y/o revirtió la patología y la pérdida de memoria en ratones con Alzheimer y redujo la inflamación relacionada con la edad en ratones normales.

¿Por qué exactamente “orostat”?

Existe una vieja idea: el litio ayuda con la neurodegeneración (también es un fármaco psiquiátrico). En la práctica, el carbonato de litio clínico suele presentar dos problemas:

1. Toxicidad a dosis farmacológicas (riñones, tiroides).
2. En los cerebros con amiloide, el litio del carbonato parece quedar atrapado en las placas y tener menos capacidad para llegar al resto del tejido.

Los autores demostraron diferencias fisicoquímicas: las sales orgánicas (incluido el LiO) presentan menor conductividad/ionización y se unen menos a los oligómeros Aβ, por lo que es menos probable que se adhieran a las placas → hay más litio disponible en el tejido sano. En el mapeo con microsonda en ratones, el LiO mostró una menor proporción de placa/no placa y un mayor nivel de litio en las fracciones sanas del hipocampo, en comparación con el LiC.

¿Qué exactamente mejoró en los ratones?

• Menos amiloide y fosfo-tau, más proteína postsináptica PSD-95.
• Mejor mielina y más oligodendrocitos en el cuerpo calloso.
• Microglia y astrocitos menos activados (Iba1, GFAP), niveles más bajos de citocinas proinflamatorias (IL-6, IL-1β).
• La microglía fue más activa en la captura y utilización de Aβ (tanto in vivo en ratones viejos como en ensayos basados en células).
• La memoria se restableció incluso cuando el tratamiento con LiO se inició en etapas tardías de la patología amiloide (prueba del laberinto acuático de Morris), sin cambios en la actividad general/ansiedad.

A nivel molecular, el LiO disminuyó la actividad de GSK3β (incluida la forma activa fosforilada) y aumentó la β-catenina nuclear, marcadores esperados de inhibición de la vía a través de la cual el litio puede influir en tau y la plasticidad.

¿Cómo se relaciona esto con la gente?

• El trabajo demuestra que la homeostasis del litio no es un asunto menor: su alteración podría ser un vínculo temprano en la patogénesis del Alzheimer (al menos en modelos). La terapia de reemplazo de microdosis con sales que evitan el amiloide parece un enfoque preventivo o terapéutico prometedor, nuevamente: en modelos.
• Importante: No se trata de "tomar suplementos de litio". Niveles bajos comparables a los naturales funcionaron en ratones; no se ha demostrado su seguridad ni eficacia en humanos. El carbonato clásico en concentraciones terapéuticas requiere una dosis y unos riesgos diferentes (riñones, tiroides), mientras que el orotato es una sal diferente, y su cinética y seguridad durante el uso prolongado en la población de edad avanzada no se han estudiado clínicamente.

Limitaciones y qué sigue

• Se trata de un estudio en ratones + secuenciación nuclear en ratones; es necesario confirmar hallazgos similares en humanos.
• Los autores seleccionaron cuidadosamente las dosis y los regímenes. No pueden transferirse "tal cual" a la práctica clínica: se requieren fases I-III, un estricto control de seguridad (electrolitos, riñones, tiroides) y biomarcadores de la distribución del litio en el cerebro.
• Preguntas interesantes para el futuro:
  • ¿Es posible monitorizar el “litio cerebral” de forma no invasiva?
  • ¿Funciona ya este enfoque en el deterioro cognitivo leve?
  • ¿Ayuda con otras enfermedades “amiloides” o con cambios microgliales postraumáticos?
  • ¿Existen factores genéticos/metabólicos que influyen en la homeostasis del litio?

Conclusión

El trabajo avanza gradualmente hacia la idea: no solo el amiloide y la tau, sino también cambios microscópicos en la composición elemental del cerebro (¡litio!) pueden cambiar significativamente la evolución de la enfermedad. Y si es posible restablecer el nivel correcto de litio de forma mesurada y segura, especialmente con sales que no se adhieran a las placas, esto podría convertirse en una nueva clase de prevención y tratamiento del Alzheimer. Por ahora, esta es una historia hermosa y comprobada en animales, pero lo suficientemente sólida como para conmover a las personas.