Estatinas para el cáncer colorrectal: cómo los fármacos contra el colesterol suprimen la vía Wnt/β-catenina y reducen el tamaño de los tumores

Los investigadores demostraron que las estatinas convencionales (principalmente simvastatina) suprimen la vía oncogénica clave Wnt/β-catenina en modelos de cáncer colorrectal, modifican el equilibrio de las proteínas SATB1/SATB2 hacia un fenotipo menos agresivo y reducen la masa tumoral en ratones sin efectos secundarios apreciables. El trabajo se publicó en Oncotarget.

Fondo

• ¿Por qué la vía diana es Wnt/β-catenina? La gran mayoría de los cánceres colorrectales cancerosos se caracterizan por la activación de la señalización de Wnt; en más del 80 % de los casos, se observan mutaciones en APC y, con menor frecuencia, en CTNNB1 y otras. Wnt desencadena la adenomatosis y favorece el crecimiento maligno, pero su bloqueo directo suele ser tóxico.
• El problema con los inhibidores directos de Wnt: Se ha demostrado en estudios preclínicos y clínicos iniciales que los fármacos de la clase inhibidora de PORCN (p. ej., WNT974/LGK974) causan pérdida ósea, uno de los obstáculos para el tratamiento a largo plazo. Esto impulsa la búsqueda de métodos más suaves e indirectos para silenciar Wnt.
• Por qué las estatinas: la lógica del reposicionamiento. Las estatinas bloquean la vía del mevalonato (HMG-CoA reductasa) y, por lo tanto, reducen la síntesis de isoprenoides necesarios para la prenilación de Ras/Rho y diversas cascadas oncogénicas. Se han acumulado numerosos datos sobre los efectos antioncogénicos de las estatinas en células y animales. Sin embargo, los metaanálisis clínicos sobre el riesgo general de cáncer arrojan resultados ambiguos; se requería investigación mecanicista adicional.
• Vinculación con reguladores cromatínicos especiales. En el cáncer colorrectal (CCR), las proteínas SATB1 y SATB2 se comportan de forma opuesta: SATB1 se asocia con invasión y un peor pronóstico, mientras que SATB2 se asocia con una evolución más favorable y sirve como marcador diagnóstico/pronóstico. Al mismo tiempo, SATB1 se intersecta funcionalmente con la β-catenina, formando un bucle transcripcional de alimentación. Esto hace que el eje Wnt ↔ SATB1/SATB2 sea atractivo para la intervención.
• ¿Qué aporta exactamente el presente artículo? Los autores demostraron en células, esferoides 3D y ratones que las estatinas reducen los niveles de proteínas esenciales de la vía Wnt (incluida la β-catenina), a la vez que suprimen SATB1 y modifican el fenotipo hacia uno menos agresivo; este efecto es reversible al añadir mevalonato, lo que indica un papel causal de la vía del mevalonato. Este mecanismo anti-Wnt «indirecto» es justo lo que se necesita, dadas las limitaciones de los inhibidores directos de Wnt.

¿Qué hicieron?

Un equipo de la India realizó un análisis multiómico de la acción de las estatinas en un modelo de cáncer colorrectal (CCR): lipidómica, transcriptómica y proteómica en líneas celulares (HCT15, HCT116, HT29), esferoides 3D y experimentos in vivo en ratones. El principal interés reside en el efecto sobre la vía Wnt/β-catenina y los reguladores de la cromatina asociados, SATB1/SATB2. Para las pruebas celulares, se utilizó principalmente simvastatina (generalmente 10 μM), y en experimentos con animales, simvastatina y rosuvastatina.

Resultados clave

• La señalización de Wnt se silencia a nivel proteico. La secuenciación de ARN prácticamente no muestra cambios significativos en los genes centrales de Wnt, pero la proteómica muestra una disminución en los niveles de β-catenina, YAP, AXIN2, TCF4 y otros factores, mientras que las proteínas de mantenimiento (actina, GAPDH) permanecen inalteradas. Esto indica una supresión postranscripcional de la vía.
• Disminución de SATB1, aumento de SATB2/sin cambios significativos. Las inmunotransferencias muestran una disminución de SATB1 oncogénico y una tendencia al aumento de SATB2, lo que concuerda con un cambio de un estado mesenquimal a uno más epitelial (EMT → MET) en los esferoides 3D.
• El efecto es verdaderamente similar al de las estatinas. La adición de mevalonato (que evita el bloqueo de la HMG-CoA reductasa) restablece los niveles de β-catenina y SATB1, lo que indica claramente que la acción clave se produce a través de la vía del mevalonato.
• En modelos vivos, se reducen los tumores. En ratones NOD-SCID con células de CCR inyectadas subcutáneamente, el tratamiento con simvastatina o rosuvastatina resultó en una reducción significativa de la carga tumoral; paralelamente, se redujo la expresión de SATB1 en los tumores. Los autores señalan la ausencia de eventos adversos significativos.

¿Por qué es esto importante?

La vía Wnt/β-catenina es el factor desencadenante de la progresión de los adenomas y el CCR, pero los inhibidores directos de la vía central son tóxicos y difíciles de implementar. Las estatinas, fármacos ya conocidos y de bajo coste, son candidatas para un reposicionamiento en este contexto: inciden indirectamente en Wnt, reducen SATB1 (asociado con un pronóstico desfavorable) y, en conjunto, forman un fenotipo antitumoral. Esto coincide con las tesis del comunicado de prensa de la revista sobre el potencial de las estatinas como complemento a la terapia existente y, potencialmente, a las estrategias de prevención primaria/secundaria en grupos de riesgo.

Detalles importantes y advertencias

• Esto aún se encuentra en fase preclínica. Estamos hablando de modelos celulares y ratones; es demasiado pronto para aplicar los hallazgos a pacientes. Se necesitan ensayos clínicos aleatorizados con resultados indirectos y concretos.
• Dosis y farmacología. El artículo analiza que la comparación in vitro de 10 μM y 40 mg/kg in vivo (para simvastatina) no es directamente transferible: el metabolismo hepático, la distribución y la unión a proteínas reducen la concentración disponible. Es importante considerar esto antes de su aplicación clínica.
• ¿No todas las estatinas son iguales? Se muestran los efectos de la simvastatina y la rosuvastatina; es posible que existan diferencias dentro de la clase (lipofilicidad, penetración tisular). Esta es una tarea aparte para futuras investigaciones.

¿Que sigue?

Los autores proponen probar combinaciones de estatinas con quimioterapia/terapia dirigida para el CCR, validar SATB1/SATB2 como marcadores de respuesta y evaluar si el efecto anti-Wnt se conserva en pacientes con diferentes perfiles mutacionales (APC, CTNNB1, etc.). Si se confirman las señales, los oncólogos dispondrán de una herramienta accesible para mejorar los regímenes estándar.

Fuente: Tripathi S. et al. Las estatinas exhiben potencial antitumoral al modular la señalización de Wnt/β-catenina en el cáncer colorrectal. Oncotarget 16 (2025): 562–581. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28755