Nanocuerpos contra el cáncer de pulmón: administrar quimioterapia directamente al tumor

La transducción de señales y la terapia dirigida presentaron una plataforma para la terapia dirigida contra el adenocarcinoma de pulmón (LUAD): los investigadores crearon nanocuerpos A5 contra la proteína CD155 (PVR), sobreexpresada en LUAD y asociada a un peor pronóstico. A5 no solo se adhiere firmemente a CD155 (Kd ≈ 0,23 nM), sino que también inhibe la migración de células tumorales y, al combinarse con liposomas con doxorrubicina, aumenta la captación y la citotoxicidad contra las células CD155 positivas de 2 a 3 veces. En modelos murinos y xenoinjertos de organoides de tumores pulmonares, este conjugado ralentiza el crecimiento y ataca el objetivo con mayor precisión.

Antecedentes del estudio

El adenocarcinoma de pulmón (LUAD) es el subtipo más común de cáncer de pulmón y una de las principales causas de muerte por cáncer. Incluso en la era de las dianas y la inmunoterapia, una proporción significativa de pacientes no presenta mutaciones impulsoras con los fármacos disponibles, y quienes las presentan desarrollan resistencia rápidamente. La inmunoterapia PD-1/PD-L1 ha mejorado los resultados, pero solo una minoría responde, a menudo durante un corto periodo. Por lo tanto, están cobrando importancia nuevas dianas que abordan simultáneamente la invasividad tumoral y la evasión inmunitaria.

CD155 (también conocido como PVR/Necl-5) es una molécula de la superfamilia de inmunoglobulinas que se sobreexpresa con frecuencia en las células tumorales LUAD. CD155 cumple una doble función. Por un lado, actúa como un centro de contacto inmunitario: se une a los receptores inhibidores TIGIT y CD96 en las células T y NK (inhibiéndolas) y al coestimulador CD226 (activándolas). Con un exceso de CD155, el equilibrio se inclina hacia el freno inmunitario, lo que ayuda al tumor a evadir la vigilancia. Por otro lado, CD155 participa en la adhesión y la migración: a través de contactos focales (FAK/PXN) y el citoesqueleto, mejora la motilidad celular y la invasión, lo que se asocia clínicamente con un peor pronóstico.

En este contexto, la idea de un "doble ataque" resulta lógica: utilizar el CD155 como vía para la administración de citostáticos y como palanca para debilitar la migración/invasión. Los anticuerpos monoclonales clásicos no siempre son eficaces para la localización: son grandes, penetran peor en el tejido tumoral denso y su producción es más costosa. Los nanocuerpos (VHH), anticuerpos monodominio de camellos, son más pequeños (~15 kDa), más estables, más sencillos de construir, más fáciles de entrecruzar con transportadores (liposomas, nanopartículas) y se difunden mejor en el tumor. Pueden implantarse en la superficie de un liposoma con doxorrubicina u otra carga, lo que aumenta la captura de CD155-high por las células.

También existen riesgos importantes a considerar en la traducción: el CD155 también se encuentra en tejidos normales (se requiere una toxicología cuidadosa y una evaluación de la actividad fuera del objetivo), la corta vida media del nanocuerpo requiere prolongación de la vida (p. ej., unión a la albúmina/modificación de PEG), y la combinación con inmunoterapia (anti-PD-1/anti-TIGIT) debe evaluarse para determinar su compatibilidad y sinergia. No obstante, si abordar el CD155 garantiza una mayor acumulación del fármaco en el tumor y, al mismo tiempo, reduce las cascadas de migración (mediante contactos con paxilina/focal), esto brindará una oportunidad real de mejorar el control de la LUAD en lugares donde ya se han agotado los esquemas convencionales.

¿Qué hicieron?

• Se seleccionaron y caracterizaron nanocuerpos anti-CD155 A5 (VHH, ~15 kDa) con afinidad picomolar por las células tumorales pulmonares.
• Se encontró que el contacto A5-CD155 “rompe” los contactos focales: el nivel de paxilina (PXN) disminuye, lo que resulta en una disminución de >50% en la migración celular.
• Ensamblamos liposomas A5 con doxorrubicina (A5-LNP-DOX) y los comparamos con liposomas no marcados y A5 libre.
• La eficacia se probó in vitro (A549/CD155high) e in vivo: modelos de cáncer de pulmón ortotópico y xenoinjertos de organoides derivados de pacientes (LCO).

Resultados clave

• Unión: A5 está fuertemente unido a las células CD155-positivas; el complejo es estable debido a los enlaces hidrofóbicos y de hidrógeno en los CDR. (Kd ≈ 0,23 nM).
• Efecto antimigración: supresión de la cascada de adhesión focal a través de PXN → >50% de reducción en la migración.
• Administración de fármacos: A5-LNP-DOX produce una captación celular y citotoxicidad de 2 a 3 veces mayor en A549 en comparación con los liposomas de control.
• Terapia con animales: marcada inhibición del crecimiento en cáncer de pulmón ortotópico y xenoinjertos organoides; aumento de la apoptosis (caspasa-3 activa), disminución de la proporción de tejido tumoral en la histología.

Por qué es importante el objetivo CD155

El CD155 en el pulmón no solo actúa como un "pedal inmunitario" (interactúa con CD226/TIGIT/CD96), sino que también participa en la adhesión y el movimiento de las células tumorales. En datos clínicos, el eje CD155-PXN se correlaciona con la supervivencia: niveles elevados de ambas proteínas se asocian con un peor pronóstico en pacientes con luad. Esto convierte al CD155 en un objetivo doble: para la administración de fármacos y para reducir la invasividad.

• Dato de los biobancos y la TMA:
  • CD155 y PXN se combinan en la expresión en las muestras;
  • PXN alto: supervivencia general más corta;
  • La combinación de alto CD155 + alto PXN: la peor supervivencia.

¿Por qué los nanocuerpos son buenos para la oncología?

• Tamaño ~1/10 de IgG normal → mejor penetración en el tumor.
• Estabilidad térmica, solubilidad, ensamblaje modular para portadores (liposomas/nanopartículas).
• Producción en sistemas microbianos → más barata y escalable que los anticuerpos clásicos.
• Los nanocuerpos ya tienen un precedente clínico (caplacizumab), lo que simplifica el camino hacia la traducción en oncología.

Detalles de entrega: cómo el A5 “transporta” la doxorrubicina

• A5-LNP-DOX se une específicamente a CD155 en la superficie de las células tumorales, dirigiendo el liposoma para la endocitosis.
• En el cultivo A549/CD155high esto da como resultado un aumento de 2 a 3 veces en la acumulación intracelular y la muerte celular.
• En los xenoinjertos ortotópicos pulmonares y en los xenoinjertos LCO, el fármaco reduce la masa/volumen del tumor más que los análogos no conjugados, con un aumento de la apoptosis (células caspasa-3+).

¿Qué significa esto "en la práctica"?

• Potencialmente indicado en el futuro: LUAD CD155 alto (con PXN alto concomitante - grupo de mayor riesgo).
• Modo de empleo: como “química” dirigida (A5-LNP-DOX) y como agente antimigratorio (bloqueo del eje CD155-PXN).
• Dónde podría "quedarse atascado": Las isoformas solubles del CD155 podrían teóricamente "interceptar" A5, pero en las líneas analizadas, la variante de membrana CD155α dominó; los β/γ fueron mínimos.

Limitaciones y preguntas abiertas

• Este es un trabajo preclínico: modelos celulares, ratones, líneas de organoides individuales (la variabilidad del paciente aún no está cubierta).
• Se necesitan datos sobre seguridad farmacológica, toxicología, farmacocinética y comparación con los enfoques anti-CD155 existentes (incluida la inmunoterapia).
• Prueba de compatibilidad con fármacos inmunes (anti-TIGIT/PD-1) y regímenes de dosificación para una mejor sinergia.

¿Por qué son importantes las noticias?

El equipo demuestra que CD155 no solo es una "dirección inmunitaria", sino también un "manejo" práctico para la administración precisa de citostáticos, con una ventaja mecanicista: la interrupción simultánea de la migración a través de PXN. Si el resultado se replica en paneles de organoides más amplios y en la toxicología de GLP, los LUAD con alto contenido de CD155 podrían proporcionar una nueva clase de conjugados de direccionamiento compactos, penetrantes y de fabricación rentable.

Fuente: Noh K. et al. Dirigido a CD155 en adenocarcinoma de pulmón: Terapia basada en nanocuerpos A5 para un tratamiento de precisión y una mejor administración de fármacos. Transducción de Señales y Terapia Dirigida (publicado el 10 de julio de 2025). DOI: 10.1038/s41392-025-02301-z.