La terapia experimental podría conducir a un fármaco antiviral de talla única

En Science Translational Medicine se describe una terapia antiviral experimental de amplio espectro: un conjunto de 10 genes inducibles por interferón (ISG) se administra a las células mediante ARNm en nanopartículas lipídicas. Esta breve activación de las proteínas antivirales detuvo la replicación de los virus en cultivos celulares y debilitó la enfermedad en hámsteres y ratones infectados con influenza y SARS-CoV-2. El efecto dura aproximadamente de 3 a 4 días y se considera una herramienta para la protección rápida contra brotes de virus desconocidos.

Fondo

¿Por qué un antiviral "universal"?
Los medicamentos y vacunas clásicos suelen actuar sobre un virus o cepa específicos. Esto genera un vacío en las primeras semanas de los brotes de nuevos patógenos y cuando aparece la resistencia. Por lo tanto, existe un creciente interés en los antivirales dirigidos al huésped: medicamentos que activan o modifican las vías de defensa del huésped y, por lo tanto, ofrecen un amplio espectro de acción. Estos enfoques son potencialmente más difíciles de eludir por las mutaciones virales y podrían funcionar hasta que se disponga de medicamentos y vacunas dirigidos.

La protección del interferón y el ISG constituyen el escudo natural de la célula.
Los interferones de tipo I desencadenan la expresión de cientos de genes inducidos por interferón (ISG), cuya acción combinada suprime el virus en diferentes etapas de su ciclo vital. Para muchos ISG, los mecanismos son conocidos (MxA, OAS/RNasa L, IFIT, etc.); para algunos, aún se están estudiando, pero el principio de la "pared multifactorial" está bien establecido. La idea de activar temporalmente el núcleo de este programa de forma sintética parece lógica.

Un experimento natural en humanos: deficiencia de ISG15.
Las observaciones en personas con deficiencia hereditaria de ISG15 sugirieron la hipótesis central del nuevo trabajo: en células humanas, la ausencia de ISG15 elimina la inhibición del regulador USP18 y produce una señal prolongada de IFN-I; estas células presentan una mayor resistencia a diversos virus (en cultivo y células primarias). Esto difiere de los ratones y destaca la especificidad de especie de la red de interferón.

¿Por qué un "cóctel" de ARNm de varios ISG?
Cada ISG actúa en diferentes nodos del ciclo viral; la combinación de varios genes proporciona teóricamente una barrera aditiva/sinérgica y reduce la probabilidad de que el virus se filtre. Ya se han descrito precedentes del amplio potencial antiviral de los ISG individuales, pero la expresión paralela de "docenas" de ISG clave busca acercar la célula al estado fisiológico de "preparación para el interferón" sin la administración sistémica de IFN y sus efectos secundarios.

Administración pulmonar: por qué es difícil y relevante.
En el caso de los virus respiratorios, la protección local en las vías respiratorias es óptima. Las nanopartículas lipídicas (NPL) constituyen una plataforma probada para la administración de ARNm, pero la vía intranasal/inhalación presenta requisitos especiales: estabilidad durante la aerosolización, paso a través del moco y el surfactante, y ajuste de la composición (p. ej., PEG-lípido) y la vía de administración. Esto se ha estudiado activamente en los últimos años.

¿En qué se diferencia este nuevo trabajo de esfuerzos previos?
Los autores de Science Translational Medicine combinaron un cóctel multi-ARNm de 10 ISG en una única fórmula de LNP, lo administraron localmente en el tracto respiratorio de roedores y demostraron un "estado antiviral" de amplio espectro a corto plazo (≈3-4 días) contra la influenza y el SARS-CoV-2, tanto de forma profiláctica como con efecto terapéutico en el modelo. Conceptualmente, esto representa un puente hacia los primeros días del brote, aunque no existe una terapia específica.

Limitaciones del enfoque y preguntas para el futuro.
Esto aún se encuentra en fase preclínica (células, ratones, hámsteres); se requiere optimizar la administración pulmonar, el estudio toxicológico, la frecuencia de "recarga" de la protección sin inflamación excesiva y la compatibilidad con la formación de inmunidad adaptativa. El campo de la terapia dirigida al huésped se encuentra en pleno desarrollo, pero requiere un delicado equilibrio entre eficiencia y seguridad.

Una idea inspirada en un raro defecto inmunológico

La base son las observaciones de personas con deficiencia de ISG15: su vía de interferón tipo I presenta una ligera activación crónica, y sus células presentan una sorprendente resistencia a numerosos virus. El equipo de Duchamp Bogunovic decidió no desactivar ISG15 (lo cual tendría decenas de efectos secundarios), sino activar selectivamente una docena de ISG clave que constituyen la principal protección antiviral.

Cómo funciona el prototipo

• Una nanopartícula lipídica contiene 10 ARNm que codifican ISG seleccionados.
• Tras entrar en las células, sintetizan diez “guardianes” de la inmunidad innata durante varias horas o días, creando un estado antiviral temporal.
• Idea clave: dosis baja y expresión corta → menos inflamación que en personas con el defecto congénito ISG15, pero suficiente para mantener a raya el virus.

Lo que se mostró en la obra

• In vitro: proteger las células de diversos virus; los autores “no han encontrado todavía un virus que pueda atravesar” dicha barrera (atención: se trata de un cultivo celular).
• In vivo (roedores): cuando se administró de forma profiláctica en forma de gotas “en los pulmones a través de la nariz”, el fármaco redujo la replicación y la gravedad de la enfermedad durante la influenza y la infección por SARS-CoV-2.
• Duración: aproximadamente 3-4 días de protección; los autores la posicionan como un “puente” para los grupos de riesgo (trabajadores médicos, residencias de ancianos, familias de pacientes) en los primeros días del brote.

¿Por qué es esto importante?

La mayoría de los medicamentos y vacunas antivirales son específicos para un solo patógeno. El enfoque genético dependiente del huésped ofrece la posibilidad de un amplio espectro de acción, incluso cuando el patógeno aún no se ha identificado. Al mismo tiempo, la activación temporal de la protección innata no interfiere con la formación de memoria (inmunidad adaptativa) frente al propio virus.

Limitaciones y preguntas abiertas

• Por ahora, esto es preclínico: células, ratones, hámsteres. Aún queda camino por recorrer para llegar a las personas.
• La llegada de las nanopartículas a los pulmones es un cuello de botella: necesitamos mejorar la eficiencia con la que llegan a las células adecuadas.
• Ventana de eficacia y seguridad: ¿Qué tan estable es el efecto contra diferentes cepas y familias de virus? ¿Con qué frecuencia se pueden "recargar" las defensas sin una inflamación excesiva?
• Conflictos de intereses y propiedad intelectual: solicitud de patente para la combinación 10 ISG (Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai) y participación del autor en la empresa emergente Lab11 Therapeutics.

Contexto: ¿Por qué "funciona" de esta manera?

En humanos con deficiencia de ISG15, las células muestran una respuesta mejorada al interferón y no presentan mayor vulnerabilidad a los virus (a diferencia de los ratones). Estas observaciones fundamentaron la hipótesis: al activar moderada y brevemente el núcleo protector del interferón (10 ISG), es posible obtener una barrera universal sin inflamación crónica.

¿Que sigue?

Los autores consideran que esta tecnología es una candidata para los primeros días de la próxima pandemia: un escudo universal mientras el mundo desarrolla vacunas y medicamentos específicos. Los pasos inmediatos son optimizar la administración, evaluar la toxicología y la duración de la protección, y luego discutir los primeros ensayos clínicos en humanos. Su adopción a gran escala requerirá réplicas independientes y diálogo regulatorio.

Fuente: Artículo de Science Translational Medicine (13 de agosto de 2025) y comunicado de prensa del Centro Médico de la Universidad de Columbia. DOI: 10.1126/scitranslmed.adx57