Los científicos han aprendido a reconocer la fatiga crónica mediante rastros de ARN libre celular.

Un equipo de Cornell ha demostrado que un solo vial de sangre puede proporcionar una "huella molecular" de la encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica (EM/SFC). Secuenciaron ARN libre de células (ARNcf) en plasma y entrenaron modelos de aprendizaje automático que diferenciaron a los pacientes de los individuos sanos (sedentarios) con una precisión de aproximadamente el 77 %. El patrón sugirió un sistema inmunitario deficiente, una matriz extracelular laxa y signos de fatiga de linfocitos T, destacando especialmente las células dendríticas plasmocitoides (PCDC) asociadas a la respuesta al interferón. El trabajo se publicó en línea el 11 de agosto de 2025 en PNAS.

Antecedentes del estudio

• El problema de la falta de pruebas. La EM/SFC no cuenta con una prueba de laboratorio fiable: el diagnóstico se basa en los síntomas (empeoramiento tras el esfuerzo, confusión mental, trastornos del sueño, etc.) y en la exclusión de otras causas. Por ello, la gente da vueltas en círculos durante años; hay pocos marcadores objetivos que un médico pueda identificar.
• Parece que se trata de muchas cosas. Las quejas de EM/SFC se superponen con las de depresión, anemia, disfunción tiroidea, enfermedades autoinmunes y postinfecciosas, y en los últimos años, con la COVID persistente. Es necesario tener una huella biológica para diferenciarlas.
• ¿Por qué probaron con sangre y ARNcf? El plasma contiene fragmentos de ARN liberados por células de diferentes órganos: ARN libre de células (ARNcf). Es como una "caja negra" del cuerpo: conjuntos de estos fragmentos pueden usarse para determinar qué tejidos y células inmunitarias están activados y qué vías están activas en ese momento. Este enfoque ya ha demostrado su eficacia en otras enfermedades inflamatorias e infecciosas.
• ¿Qué nos impide ver la señal? El ARNcf es pequeño, frágil, y los pacientes con EM/SFC suelen ser sedentarios; la inactividad física en sí misma altera el perfil molecular. Por lo tanto, es importante desarrollar un riguroso proceso de laboratorio (recolección, almacenamiento y secuenciación) y seleccionar los grupos de control adecuados (incluidos los sanos pero sedentarios).

¿Cuál era el objetivo del trabajo?

1. Para comprender si EM/SFC tiene una firma de ARNcf persistente en la sangre.
2. Descomponer la señal por fuentes: qué células/tejidos contribuyen.
3. Identificar vías biológicas (desregulación inmunológica, matriz extracelular, signos de fatiga de células T, etc.) que puedan evaluarse mediante otros métodos.
4. La construcción de un modelo de aprendizaje automático que pueda distinguir EM/SFC de los controles es un paso hacia una prueba objetiva y una futura estratificación de los pacientes.

Significado práctico

Si la firma de cfRNA se confirma en grandes cohortes, producirá:

• herramienta diagnóstica auxiliar (no en sustitución de la clínica, sino para ayudar);
• base de los subtipos de EM/SFC (algunos son más “pro-interferón”, algunos son más pro-matriz/vasos, etc.);
• un camino hacia la investigación específica y el seguimiento de la respuesta a las intervenciones.

La idea es sencilla: en lugar de basarse únicamente en los síntomas, leer el “registro de eventos” sistémico del cuerpo a partir de la sangre y extraer de él un perfil de EM/SFC reconocible.

¿Qué hicieron?

• Extrajeron sangre de un grupo de personas con EM/SFC y de un grupo similar de participantes sanos pero sedentarios (para evitar confundir los efectos de la enfermedad con la inactividad). Aislaron diminutos fragmentos de ARN del plasma que se liberan cuando las células se dañan y mueren, una especie de registro de lo que sucede en el cuerpo. Luego, los secuenciaron y "enseñaron" algoritmos para encontrar patrones de la enfermedad. El resultado fueron más de 700 transcripciones significativamente diferentes entre los casos y los controles.
• Utilizando la firma genética, los investigadores deconvolucionaron el ARNcf y evaluaron qué células y tejidos enviaban la señal. Encontraron diferencias en seis tipos celulares a la vez, siendo las células dendríticas plasmocitoides, productoras de interferones tipo I (un indicio de una respuesta antiviral prolongada), las principales. Los monocitos, las plaquetas y los subtipos de linfocitos T también mostraron cambios.
• El clasificador basado en cfRNA logró una precisión de aproximadamente el 77 %, un nivel aún bajo para una prueba lista para usar, pero un avance significativo hacia el diagnóstico objetivo de EM/SFC.

¿Por qué es esto importante?

• Actualmente no existe una prueba de laboratorio para la EM/SFC; el diagnóstico se basa en una combinación de síntomas (fatiga intensa, empeoramiento post-esfuerzo, confusión mental, alteraciones del sueño, etc.), que se confunden fácilmente con otras afecciones. Un análisis molecular de sangre podría ser una ventaja para los médicos, al menos como herramienta auxiliar al principio.
• El enfoque es escalable: el mismo grupo de ingenieros ya ha utilizado cfRNA para ayudar a diferenciar la enfermedad de Kawasaki, MIS-C, infecciones bacterianas y virales en niños; es decir, es una plataforma universal para diagnósticos complejos.
• Para la ciencia de la EM/SFC, este es un paso hacia los biomarcadores de la mecánica de la enfermedad: el eje del interferón, el agotamiento de los linfocitos T, la disrupción de la matriz, todos los cuales pueden evaluarse mediante otros métodos e integrarse con la proteómica/metabolómica. El campo ya está acumulando piezas de rompecabezas similares (p. ej., el papel del estrés oxidativo y los microARN circulantes), y el ARNcf aporta una visión descendente del sistema.

Detalles que llaman la atención

• >700 transcripciones diferenciales y se centra en las vías de desregulación inmunitaria, la organización de la matriz extracelular y el agotamiento de las células T no son simplemente diagnósticos de sí/no, sino indicios de la biología del proceso.
• El aumento de la señal de las células dendríticas plasmocitoides (principales productoras de IFN-I) es consistente con la hipótesis de una respuesta inmune antiviral prolongada o “equivocada” en algunos pacientes.
• El equipo enfatiza que distinguir EM/SFC de COVID prolongada usando cfRNA es potencialmente factible y es el siguiente paso lógico dada la superposición entre los síntomas y la mecánica.

¿Dónde está la precaución?

• Este no es un análisis clínico predefinido. Una precisión del 77 % es un buen comienzo, pero antes de su aplicación clínica, se requieren cohortes amplias y heterogéneas, validación externa, comparación con otras enfermedades por fatiga y la definición de estándares preanalíticos (cómo extraer y almacenar la sangre).
• El grupo control son personas sedentarias sanas, es importante comprobar cómo funciona el modelo en diagnósticos diferenciales reales en la consulta (depresión, anemia, enfermedades tiroideas, síndromes autoinmunes y postinfecciosos, etc.).
• El ARNcf es un "resumen" de todo el organismo; es sensible, pero también ambiguo. Por lo tanto, su interpretación debe basarse en ejes de datos independientes (proteómica, inmunoperfilado y datos clínicos).

¿Que sigue?

• Ampliar el conjunto de datos y refinar el modelo según métricas clínicas (AUC/sensibilidad/especificidad) en cohortes multicéntricas.
• Correlacionar las señales de cfRNA con la gravedad de los síntomas y la dinámica posterior al ejercicio para abordar la estratificación de los pacientes.
• La integración del ARNcf con la “ómica” ya acumulada en EM/SFC y COVID prolongada es el camino hacia la subtipificación objetiva y las intervenciones específicas.

Conclusión

El ARN libre se ha convertido en la "caja negra" del cuerpo: sus patrones en la sangre pueden utilizarse para detectar la EM/SFC, no solo para detectar los síntomas. Mañana no habrá pruebas diagnósticas, pero la dirección es clara: un tubo de ensayo, mucha biología, y los médicos tendrán la oportunidad de dejar de "palpar a un elefante" a ciegas.