Mitocondrias, inmunidad y deporte: un nuevo objetivo para combatir la obesidad relacionada con la edad

Científicos del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre de Estados Unidos (NHLBI, NIH) - Jin Ma, Annie Son, Yulim Son, Ping-Yuan Wang y Paul Hwang - publicaron una revisión enTrends in Endocrinology & Metabolism en la que resumen la evidencia del papel clave de la señalización inmune innata mitocondrial en cómo el músculo esquelético se adapta al ejercicio y adquiere resistencia metabólica a la obesidad y el envejecimiento.

Problema

Tradicionalmente, la respuesta inflamatoria tras el ejercicio se ha considerado un efecto secundario del microdaño muscular. Sin embargo, cada vez hay más evidencia que sugiere que una respuesta inmunitaria controlada es importante para reconstruir los programas metabólicos musculares: reduce las reservas de grasa, mejora la sensibilidad a la insulina y fortalece la resistencia celular al estrés.

La estructura principal cGAS–STING–NF-κB

1. Disminución de CHCHD4 y TRIAP1

   • Con el ejercicio regular, los niveles de dos proteínas, CHCHD4 y TRIAP1, implicadas en la homeostasis mitocondrial, disminuyen en las mitocondrias del músculo esquelético.

2. Activación de cGAS–STING

   • La deficiencia de estas proteínas provoca la “fuga” de ADN mitocondrial al citosol, donde es reconocido por el sensor cGAS (sintasa de GMP-AMP cíclico).

   • CGAS genera el segundo mensajero cGAMP, que activa el adaptador STING en el retículo endoplásmico.

3. Inclusión de la vía NF-κB

   • La cascada de quinasas dependiente de STING desencadena el factor de transcripción NF-κB, que regula la expresión de genes responsables de la biogénesis mitocondrial, la angiogénesis y la protección antioxidante.

Efectos biológicos

• Adaptación al entrenamiento

  • Se estimula la formación de nuevas mitocondrias y red capilar y mejora la capacidad aeróbica de los músculos.

• Resistencia metabólica

  • Los ratones mutantes con haploinsuficiencia CHCHD4 estaban protegidos de la obesidad en etapas avanzadas de la vida a pesar de una dieta alta en calorías.

• Resiliencia celular

  • Los genes activados de las enzimas antioxidantes y chaperonas (Hsp70, MnSOD) aumentan la resistencia al estrés oxidativo y térmico.

Declaraciones de los autores

"Somos los primeros en reunir evidencia de que los sensores mitocondriales de la inmunidad innata no solo median la inflamación, sino que impulsan adaptaciones metabólicas clave al ejercicio", afirma Jin Ma.

"Apuntar a la vía cGAS-STING en el músculo es una vía prometedora para desarrollar un 'ejercicio molecular' que podría brindar algunos de los beneficios del ejercicio a pacientes incapaces de hacerlo", agrega Paul Hwang.

Perspectivas de radiodifusión

1. Miméticos del fitness: los agonistas de STING de moléculas pequeñas o los modificadores de CHCHD4/TRIAP1 pueden imitar los efectos del ejercicio.
2. Terapia de enfermedades metabólicas. La estimulación de este eje podría convertirse en una nueva estrategia para la obesidad, la diabetes mellitus tipo 2 y la sarcopenia en adultos mayores.
3. Recuperación mejorada. Fortalecer la resiliencia mitocondrial acelerará la rehabilitación tras lesiones y cirugías.

Este estudio destaca la naturaleza dual de las mitocondrias y la inmunidad innata: además de proteger contra los patógenos, son centros de señalización que vinculan la actividad física con la salud metabólica y la resiliencia al estrés.