No solo vitamina A: ¿Qué es la A5 y por qué necesitamos 9-cis-β-caroteno?

Nutrients ha publicado una revisión que podría revolucionar nuestra comprensión de la vitamina A. Los autores proponen una subpoblación separada, la vitamina A5. Este término general abarca los precursores dietéticos a partir de los cuales el cuerpo produce el activador endógeno del receptor nuclear RXR: se trata del 9-cis-β-caroteno (provitamina A5) y el 9-cis-13,14-dihidroretinol, que dan lugar al ácido 9-cis-13,14-dihidroretinoico. Este nuevo concepto pretende explicar por qué las verduras de hoja verde y otras hortalizas se asocian de forma tan consistente con mejores resultados neurocognitivos y un menor riesgo de enfermedades propias del estilo de vida occidental.

Para comprenderlo, comencemos con el término en sí. La "vitamina A" clásica se compone de ésteres de retinol/retinilo de productos animales y carotenoides provitamínicos de plantas. La A5 es una "rama paralela": no se relaciona con el receptor RAR (como el ácido retinoico "clase A1"), sino con el RXR, el "interruptor maestro" que ensambla heterodímeros con VDR, PPAR, LXR, TR, RAR y NR4A2 y, por lo tanto, regula la inmunidad, los lípidos, la señalización de la vitamina D y mucho más. La idea de los autores es simple: sin un flujo suficiente de provitamina A5 procedente de la dieta, la señalización del RXR no funciona a plena capacidad.

Fondo

La vitamina A clásica en nutrición se compone de retinol y ésteres de retinilo de origen animal, además de carotenoides provitamínicos de origen vegetal. Estos carotenoides se convierten en ácido retinoico en el organismo y actúan a través de los receptores RAR. En los últimos años, se ha evidenciado que, en una rama paralela, las señales pasan por otro receptor nuclear, el RXR. Este forma heterodímeros con VDR, PPAR, LXR, TR y RAR, lo que afecta al metabolismo lipídico, la sensibilidad a la vitamina D, la respuesta inmunitaria, la neuroplasticidad y la mielinización. La cuestión de qué fuente de alimento alimenta al RXR permaneció abierta durante mucho tiempo: los agonistas sintéticos (como el bexaroteno) han demostrado su principio, pero presentan inconvenientes clínicos debido a sus efectos secundarios.

Esto condujo a la idea de aislar la "vitamina A5", un grupo de precursores alimentarios cuyo activador final del RXR podría ser el ácido 9-cis-13,14-dihidroretinoico. El candidato clave es el 9-cis-β-caroteno (provitamina A5), que se encuentra en mayores cantidades en las verduras de hoja verde y algunos tubérculos. A diferencia del all-trans-β-caroteno y el retinol "regulares", esta rama isomérica media teóricamente la señalización del RXR. Están surgiendo los primeros datos en humanos (p. ej., los cambios de HDL a través del eje RXR-LXR), y los estudios preclínicos vinculan la activación del RXR con una mejor función neurocognitiva y perfiles metabólicos; sin embargo, la evidencia aún es fragmentaria y requiere sistematización.

El contexto nutricional aporta motivación: la recomendación de "5 porciones de fruta y verdura al día" la cumple una minoría de adultos, especialmente en el norte y centro de Europa; la dieta carece de verduras de hoja verde. Si el 9-cis-β-caroteno es fundamental para el metabolismo RXR, una escasez masiva de verduras de hoja verde puede implicar no solo una deficiencia de fibra y potasio, sino también una deficiencia funcional de A5, con posibles consecuencias para el cerebro, el estado psicoemocional y el metabolismo lipídico.

Los obstáculos científicos también son evidentes. Resulta técnicamente difícil medir con precisión la composición isomérica de los carotenoides, rastrear su conversión en los tejidos y aislar la contribución de la A5 de la rama retinoica clásica. No existen biomarcadores unificados del estado de la A5, no se han descrito umbrales de "suficiencia" y los datos sobre el contenido de 9-cis-β-caroteno en los alimentos están muy dispersos entre laboratorios y estaciones. Por lo tanto, el siguiente paso lógico es describir cuidadosamente la evidencia, proponer definiciones de trabajo y delinear una agenda de investigación: estandarización de los análisis, análisis de dosis-respuesta para alimentos/suplementos, RCTs con criterios de valoración cognitivos y metabólicos, y consideración de la variabilidad interindividual en las necesidades. Esta es precisamente la base que sienta el trabajo en cuestión.

¿Qué es la vitamina A5? - en tres aspectos

• Fuente: En los alimentos, se trata principalmente de 9-cis-β-caroteno (provitamina A5), más común en hortalizas de hoja verde y de raíz. Se han descrito pequeñas trazas de 9-cis-13,14-dihidroretinol, por ejemplo, en el hígado, pero su valor nutricional aún es limitado.
• Forma activa. En el organismo, la provitamina A5 se convierte en ácido 9-cis-13,14-dihidroretinoico, un ligando endógeno del RXR. Esto distingue a la rama A5 del ácido retinoico "clásico" (A1), que actúa a través del RAR. Un detalle importante: el all-trans-retinol y el β-caroteno regular no contribuyen de forma apreciable a esta rama.
• Por qué le importa al cuerpo. El RXR es un centro donde convergen la vitamina D, el metabolismo lipídico y las vías inflamatorias; podría explicar señales relacionadas con la cognición, la ansiedad/depresión, la mielinización y la remielinización. Hasta ahora, se trata principalmente de modelos animales y evidencia indirecta en humanos, pero su biología es plausible.

A nivel nutricional, los autores realizaron un cálculo importante para la práctica: 1,1 mg de 9-cis-β-caroteno al día; esta es la cantidad, según sus estimaciones, necesaria para "alimentar" la rama RXR. La opción "como se ve en el plato": unos 30 g de espinacas crudas (¡un orden de magnitud!) proporcionarán dicha dosis; teóricamente, se puede obtener la misma cantidad con 1,8 kg de melocotones, pero es evidente que las verduras de hoja verde son la mejor opción. Si se sigue la regla de "5 raciones de verduras y frutas al día", la dieta europea media solo aporta unos 1,1 mg de provitamina A5. El problema es que solo entre el 10 % y el 30 % de la población sigue realmente la regla de "5 al día", y según los autores, aproximadamente dos tercios de los europeos se mantienen por debajo del nivel óptimo de A5, especialmente en el norte y centro de Europa, donde se consumen menos verduras de hoja verde.

Puntos clave que se deben extraer de la revisión

• A5 no es sinónimo de A1. Es una rama funcional diferente de la vitamina A, específica para RXR; confundirla con el retinol y considerarla "lo mismo" es un error metodológico.
• Alimento → ligando → receptor. Este es un caso excepcional en el que se puede rastrear una cadena completa en cascada desde una molécula específica del alimento hasta la activación de un receptor nuclear y una fisiología específicos.
• Existen datos en humanos, pero son fragmentarios. En estudios pequeños, los suplementos de provitamina A5 aumentaron el colesterol HDL a través del eje RXR-LXR, lo que indica claramente el mecanismo que actúa en humanos. Sin embargo, aún faltan ECA a gran escala sobre el cerebro y la conducta.
• Agonistas sintéticos del RXR ≠ precursores alimentarios. Fármacos como el bexaroteno pueden activar el RXR, pero causan hipertrigliceridemia y otros efectos secundarios. La provitamina A5 no presenta esta toxicidad; funciona como un profármaco con activación tisular.

El tema de la deficiencia también se aborda aquí de forma específica. Los autores distinguen entre una deficiencia general de vitamina A y una deficiencia específica de A5, en la que se ven afectadas las vías asociadas al receptor RXR (VDR/PPAR/LXR, etc.), con especial énfasis en el sistema nervioso y la salud mental. Enumeran las afecciones en las que dicha disminución del receptor RXR es biológicamente plausible, pero enfatizan que se necesitan ensayos clínicos para establecer la causalidad y los umbrales.

Qué poner en el carrito (y qué esperar a continuación)

• Las hortalizas de hoja y raíz son la principal fuente alimentaria de 9-cis-β-caroteno; la regla de las "5 raciones diarias" casi garantiza la "norma A5". Para los europeos, esta también es una forma de evitar la "zona de riesgo" de deficiencia.
• ¿Suplementos? Es demasiado pronto para hablar de una "píldora A5": los biomarcadores de estado, los umbrales y las normas recomendadas necesarios apenas se están formando; los autores, con toda honestidad, la llaman la "primera versión" de las guías dietéticas (1,1 mg/día) y planean ampliar las bases de datos sobre el contenido de A5 en los productos.
• Agenda de investigación: Las prioridades son estandarizar los ensayos de 9-cis-β-caroteno/metabolito, calcular la cinética (absorción/transporte/activación), realizar RCTs con objetivos en los dominios cognitivo y afectivo, y aclarar la variabilidad interpersonal en las necesidades.

Conclusión

La reseña no reinterpreta las zanahorias como medicina, sino que ofrece una revisión cuidadosa de la familia de la vitamina A. Si la rama RXR (A5) es realmente tan importante, entonces la porción de vegetales del plato no solo contiene fibra y potasio, sino también combustible para el "interruptor maestro" de los genes. Esto significa que la simple recomendación de "más verduras cada día" podría tener una base molecular mucho más específica de lo que pensábamos.

Fuente: Bohn T. et al. Vitamina A5: Evidencia, definiciones, lagunas y futuras direcciones. Nutrients 17(14):2317, 14 de julio de 2025. Acceso abierto. https://doi.org/10.3390/nu17142317