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Por qué la supervivencia de las células fotorreceptoras no alcanza el 100%: Mecanismos clave aclarados
Último revisado: 09.08.2025
Científicos de la Universidad de Pensilvania, dirigidos por Raghavi Sudharsan, han descubierto por qué aproximadamente el 70 % de las células progenitoras fotosensoriales (PRPC) trasplantadas a partir de células madre pluripotentes inducidas mueren en los primeros días tras el trasplante a la retina. Su trabajo, publicado en Stem Cell Research & Therapy, señala al estrés metabólico en las células donantes como el principal responsable de la pérdida prematura.
Prerrequisitos
El trasplante de PRPC se considera un enfoque prometedor para las enfermedades degenerativas progresivas de la retina (retinosis pigmentaria, degeneración macular). Sin embargo, la baja tasa de supervivencia de las células donantes limita la eficacia de la terapia. Hasta ahora, el enfoque principal se centraba en suprimir la respuesta inmunitaria, pero incluso con una inmunosupresión extensa, las pérdidas seguían siendo catastróficas.
Diseño y métodos
Modelos:
Los perros sanos y los perros modelo con retinitis pigmentosa recibieron inyecciones subretinianas de PRPC marcados con fluorescencia.
Estimación de supervivencia:
La angiografía con fluoresceína y la tomografía de coherencia óptica (OCT) registraron el volumen de células trasplantadas el primer día, el tercer día y el séptimo día.
Transcriptómica de células individuales (scRNA-seq):
Los PRPC se aislaron de los sitios de la retina el día 3 y se analizó la expresión de genes relacionados con el metabolismo y la apoptosis.
Inmunohistoquímica:
Se evaluaron marcadores de estrés oxidativo (4-HNE), estado mitocondrial (Tom20) y activación microglial (Iba1) en el área de trasplante.
Resultados clave
- Pérdida masiva de células: aproximadamente el 70% de los PRPC desaparecieron el día 7 tanto en las retinas sanas como en las degeneradas a pesar de la inmunosupresión.
- Estrés metabólico: scRNA-seq reveló una disminución dramática en la expresión de genes de fosforilación oxidativa (CYCS, COX4I1) y un aumento en la transcripción de marcadores apoptóticos (BAX, CASP3).
- Disfunción mitocondrial: la inmunohistoquímica mostró fragmentación y pérdida del marcaje de Tom20 en PRPC trasplantados, y los niveles elevados de 4-HNE indicaron daño oxidativo.
- Papel de la microglía: En el área del trasplante, la actividad de las células microgliales Iba1⁺ aumentó en respuesta a la muerte de PRPC, lo que podría exacerbar la inflamación local y contribuir a mayores pérdidas.
Implicaciones para las terapias celulares
Estos hallazgos cambian el paradigma: para aumentar el injerto de PRPC, es necesario no solo suprimir la respuesta inmunitaria, sino también favorecer el metabolismo energético de las células donantes. Posibles intervenciones:
- "Preentrenamiento metabólico" preliminar de PRPC en condiciones de cultivo normales al borde de la carga de subestrés para mejorar su resiliencia mitocondrial.
- Cócteles de estabilizadores mitocondriales (coenzima Q₁₀, carnitina) durante e inmediatamente después del trasplante.
- Modulación del microambiente retiniano local: aporte de antioxidantes o protectores mitocondriales al área del trasplante.
Conclusiones prácticas y perspectivas
- Preacondicionamiento metabólico: acondicionamiento de las PRPC en condiciones de estrés metabólico leve antes del trasplante para mejorar su resiliencia.
- Administración de andamios: el uso de matrices biodegradables que garantizan la transición gradual de las células del donante desde un medio de cultivo rico al entorno de la retina.
- Soporte nutricional: suministro de antioxidantes o sustratos de respiración mitocondrial junto con PRPC.
“Durante mucho tiempo hemos luchado únicamente contra la barrera inmunitaria, pero ahora está claro que sin resolver el problema del shock metabólico, los trasplantes están condenados a una muerte prematura”, concluye Raghavi Sudharsan.
El trabajo, apoyado por el Instituto Nacional del Ojo, abre el camino para terapias celulares más viables para restaurar la visión en pacientes con enfermedades degenerativas de la retina.