Redes neuronales del dolor y la sociabilidad: el agonista NOP atenúa la hiperactivación en la migraña

En neuropsicofarmacología, se demostró que en el modelo clásico de migraña en ratones (inyección de nitroglicerina), no solo se ve afectada la sensibilidad al dolor, sino también la conducta social. Un agonista selectivo del receptor NOP (Ro 64-6198) eliminó tanto la alodinia mecánica como las alteraciones sociales; el efecto fue parcialmente eliminado por el antagonista de NOP SB-612111, lo que confirma el punto de aplicación. El mapeo de neuronas activadas (TRAP2/Ai9) reveló un aumento de la actividad en la corteza cingulada, la amígdala, el hipocampo, el hipotálamo, la sustancia gris periacueductal (en hembras) y en el núcleo caudal del nervio trigémino (en ambos sexos); todo esto fue normalizado por Ro 64-6198.

Fondo

• La migraña es una de las principales causas de pérdida de salud. El GBD estima que los casos aumentaron significativamente entre 1990 y 2021; la migraña sigue siendo la principal causa de años vividos con discapacidad (especialmente en mujeres menores de 50 años).
• El modelo de nitroglicerina (NTG) es un método validado para inducir síntomas similares a la migraña en animales y humanos. En ratones, la NTG reproduce hipereralgesia/alodinia y diversas características conductuales; este efecto se revierte parcialmente con fármacos antimigrañosos conocidos. Este modelo se utiliza ampliamente para la detección primaria de dianas terapéuticas.
• El sistema NOP/nociceptina es una diana prometedora para el dolor. El receptor NOP (nociceptina/orfanina FQ) modula la transmisión del dolor y las respuestas al estrés; los agonistas han demostrado efectos analgésicos en modelos de dolor neuropático e inflamatorio, posiblemente con menor riesgo de opioides. Preclínicamente, se ha demostrado que Ro 64-6198 reduce la alodinia y la fotosensibilidad inducidas por NTG en ratones, y este efecto es bloqueado por el antagonista SB-612111. Esto respaldó la idea de evaluar los agonistas de NOP específicamente en el contexto de la migraña.
• La migraña no se trata solo de dolor: las funciones sociales se ven afectadas. Diversos estudios conductuales sobre modelos NTG han descrito alteraciones en la interacción social y los cambios afectivos; por lo tanto, es importante evaluar dianas que puedan afectar tanto el dolor como la conducta social.
• Mapeo de neuronas activadas: TRAP2/Ai9. La tecnología de etiquetado dependiente de la actividad (TRAP2) nos permite etiquetar las neuronas activadas durante un evento (como una convulsión) y luego visualizar su distribución en las estructuras cerebrales, una herramienta útil para observar cómo un fármaco inhibe las redes hiperactivadas.
• Lo que faltaba antes de este trabajo. A pesar de las señales de que el agonismo del NOP reduce las manifestaciones de dolor de la migraña por NTG, no existía un análisis sistemático del comportamiento social ni su comparación con el mapa de hiperactivación cerebral en ambos sexos. El nuevo artículo en Neuropsychopharmacology cubre precisamente esta laguna.

¿Qué hicieron?

• Se indujeron síntomas similares a la migraña en ratones machos y hembras mediante una única administración de nitroglicerina (NTG).
• Se evaluaron la alodinia mecánica (periorbitaria y de la pata) y las pruebas sociales (paradigma de tres cámaras, novedad de pareja).
• A los ratones se les administró el agonista selectivo del receptor NOP Ro 64-6198; algunos animales recibieron el antagonista concomitante SB-612111 para probar la especificidad.
• Utilizando el sistema reportero TRAP2/Ai9, se marcaron las neuronas activadas después de NTG y se comparó el “mapa” de activación con y sin Ro 64-6198.

¿Qué encontraron?

• La NTG produjo dolor y déficits sociales en ambos sexos. Ro 64-6198 revirtió estos efectos; el bloqueo de NOP restableció parcialmente los déficits.
• La analgesia dependía del género: Ro 64-6198 bloqueaba claramente la alodinia en los machos; en las hembras el efecto analgésico era más débil, pero el fármaco eliminó los trastornos sociales en ambos sexos.
• A nivel cerebral, el NTG incluía redes relacionadas con el dolor y lo social (CCA, amígdala, hipocampo, hipotálamo, PAG en mujeres, núcleo trigémino en ambos sexos). Esta hiperactivación se redujo con Ro 64-6198.
• Los autores han cargado los datos sin procesar en RepOD (Icm UW) para volver a analizarlos.

¿Por qué es esto importante?

• La migraña no se trata solo de dolor. La "discapacidad" social —desde evitar contactos hasta abandonar el trabajo— es uno de los aspectos más dolorosos para los pacientes. El trabajo proporciona un vínculo biológico entre el dolor similar a la migraña, los síntomas sociales y la señalización NOP, demostrando que estos vínculos pueden ser atacados con un único objetivo.
• El sistema NOP (nociceptina/orfanina FQ) es un "cuarto" linaje opioide capaz de modular el dolor, el estrés y la sociabilidad. Datos en animales lo respaldan como posible diana para el tratamiento de la migraña fuera del eje serotoninérgico (triptanes/gapantes).

Cómo puede funcionar

Ro 64-6198 activa los receptores NOP, lo que atenúa la transmisión del dolor en el circuito trigéminovascular y calma los circuitos límbico-corticales implicados en la ansiedad/evitación social. La reducción de la hiperactivación inducida por NTG en la corteza cerebral anterior (ACC), la amígdala, el hipocampo y el ganglio linfático postprandial (PAG) es un correlato neuronal directo de la mejora conductual observada.

Restricciones

• Este es un modelo murino de migraña aguda. Es válido, pero no describe el cuadro clínico completo (aura, migraña crónica, ansiedad/depresión comórbida).
• Ro 64-6198 es un fármaco en investigación; no se ha demostrado su seguridad/eficacia en humanos.
• La marcada dependencia del género en la analgesia sugiere que la clínica deberá tener en cuenta el género y el estado hormonal.

¿Que sigue?

• Probar los agonistas del NOP en modelos de migraña crónica y en combinación con los estándares actuales (triptanes, antagonistas del CGRP).
• Busque biomarcadores de respuesta (por ejemplo, perfiles de activación de ACC/amígdala en fMRI en humanos).
• Para comprobar si la modulación del NOP reduce el desajuste social en pacientes con migraña, no sólo la intensidad del dolor.

Fuente: Mudgal, A., Wronikowska-Denysiuk, O., Martinez, M. et al. Ro 64-6198, un agonista selectivo del receptor NOP, atenúa las alteraciones sociales asociadas con el dolor migrañoso inducido por NTG. Neuropsychopharmacol. (2025). https://doi.org/10.1038/s41386-025-02187-z