Reducción del exceso de dopamina: Experimento con un nuevo fármaco para la esquizofrenia

En Neuropsychopharmacology, se demostró que el fármaco experimental evenamida, un bloqueador selectivo de los canales de sodio dependientes de voltaje, calma el hipocampo, normaliza la hiperactividad de las neuronas dopaminérgicas y corrige parcialmente las fallas conductuales en un modelo de neurodesarrollo de esquizofrenia en ratas (modelo MAM). Una sola inyección de 3 mg/kg fue suficiente para reducir el “sobrecalentamiento” de las neuronas piramidales en el hipocampo ventral (vHipp), normalizar el número de células dopaminérgicas espontáneamente activas en el área tegmental ventral (VTA) y mejorar el reconocimiento de objetos nuevos; en los machos, el déficit de olfateo social también desapareció. La inyección local de evenamida directamente en el vHipp produjo el mismo efecto “antidopaminérgico”, un indicio de un mecanismo a través del hipocampo. Los autores sugieren cuidadosamente que dicha terapia puede afectar los síntomas positivos, negativos y cognitivos porque afecta el “nódulo ascendente” de la cadena, y no solo los receptores D2.

Antecedentes del estudio

• ¿Cuál es el problema? La esquizofrenia no solo presenta delirios y alucinaciones (síntomas "positivos"), sino también síntomas negativos (apatía, dificultades para hablar) y cognitivos (memoria, atención). Los fármacos clásicos bloquean los receptores D2 y suelen suprimir mejor los síntomas positivos. Tienen poco efecto sobre la negatividad y la cognición, y no son eficaces en todos los pacientes.
• Una visión moderna de la cadena descendente. Cada vez hay más evidencia de que, en la esquizofrenia, el hipocampo ventral (vHipp) opera a alta velocidad. Esta hiperactivación a través de los ganglios basales "sacude" las neuronas dopaminérgicas del ATV, lo que provoca síntomas. Si se calma el hipocampo, se puede normalizar la dopamina y el comportamiento.
• ¿Por qué los canales de sodio? La hiperexcitabilidad de las neuronas piramidales se ve favorecida, entre otras cosas, por las corrientes que circulan a través de los canales de sodio dependientes de voltaje (VGSC). Los fármacos que los calman selectivamente reducen la descarga excesiva y la liberación patológica de glutamato, sin afectar a los receptores D2.
• ¿Qué es la evenamida? Un fármaco candidato que modula selectivamente las células VGSC y reduce el ruido en los circuitos excitatorios. La idea es disminuir el volumen en el hipocampo para que el sistema dopaminérgico se normalice. En la práctica clínica, se está estudiando como complemento de los antipsicóticos; a continuación, se presenta un estudio preclínico en animales.
• ¿Por qué se eligió el modelo MAM? Se trata de un modelo de neurodesarrollo de la esquizofrenia en ratas, donde las crías adultas presentan consistentemente:
  1. vHipp hiperactivo,
  2. hiperdopaminergia (neuronas DA espontáneamente más activas en el ATV),
  3. Déficits de memoria y comportamiento social.
     Es decir, el modelo reproduce correctamente los vínculos clave «hipocampo → dopamina → comportamiento».
• La pregunta principal del trabajo es: si reducimos específicamente la hiperexcitabilidad hipocampal con dasenamid, ¿será posible:
  1. normalizar la actividad de la dopamina en el VTA,
  2. mejorar la memoria/comportamiento social,
  3. ¿Demostrar que el punto de aplicación es precisamente vHipp (mediante inyecciones locales)?
• ¿Por qué es necesario en la práctica? Si el enfoque funciona en personas, podría complementar los regímenes estándar y cubrir mejor los síntomas negativos y cognitivos, donde el bloqueo D2 es tradicionalmente un punto débil.

¿Qué hicieron?

• Se utilizó un modelo MAM validado de esquizofrenia: se inyectó metilazoximetanol (MAM) a ratas preñadas el día 17; las crías adultas recapitulan características fisiopatológicas clave: hiperactividad del hipocampo ventral → hiperdopaminergia del VTA, deterioro cognitivo y social.
• Se registró la electrofisiología en el VTA y vHipp en hombres y mujeres adultos, se evaluó el reconocimiento de objetos nuevos y el enfoque social, y se comparó la administración sistémica de dazenamida (3 mg/kg, ip) con inyecciones locales en el vHipp (1 μM).

Resultados clave

• La dopamina se normalizó. Las ratas MAM suelen tener neuronas DA espontáneamente activas adicionales en el ATV; la dazhenamida redujo esta cantidad a valores control en ambos sexos. La inyección local en el vHipp tuvo el mismo efecto, lo que indica que el punto de aplicación se encuentra efectivamente en el hipocampo.
• El hipocampo se ha enfriado. En animales con MAM, vHipp se activa con mayor frecuencia; el fármaco redujo la frecuencia de activación de las neuronas piramidales.
• Memoria y sociabilidad. La daezinamida sistémica restauró la memoria de reconocimiento en hombres y mujeres; los déficits sociales fueron pronunciados en los hombres y desaparecieron después del tratamiento.

¿Por qué es esto importante?

• La esquizofrenia va más allá de los síntomas "positivos". Los antipsicóticos clásicos suprimen principalmente los delirios/alucinaciones mediante el bloqueo de la D2; los síntomas negativos y cognitivos suelen persistir. La idea de calmar el hipocampo, que "sacude" el sistema dopaminérgico, ha cobrado fuerza durante años. La dagenamida, como modulador de los canales de sodio y reductor de la liberación de glutamato, se ajusta perfectamente a esta lógica.
• Precisión del impacto. El hecho de que la inyección local en vHipp normalice la dopamina en el ATV es un argumento sólido: el fármaco actúa a nivel del circuito, no en el cerebro en general. Este es un hito importante para el desarrollo de fármacos que atacan la hiperexcitabilidad hipocampal, el factor desencadenante de la psicosis.

¿Qué es este medicamento y dónde se encuentra en la clínica?

• La dagenamida es un bloqueador selectivo de los canales de sodio (VGSC) que reduce la hiperexcitabilidad y la liberación anormal de glutamato; no afecta a la D2 ni a otras dianas principales del SNC. En ensayos iniciales como complemento a los antipsicóticos, mostró indicios de eficacia y fue bien tolerada en pacientes con respuesta inadecuada o resistencia; actualmente se está llevando a cabo un ensayo de fase III (ENIGMA-TRS). Importante: Este artículo es un estudio preclínico en roedores, no una prueba de beneficio clínico.

Una cucharada de realismo

• Este es un modelo, no una enfermedad en humanos: los efectos sobre la memoria y el comportamiento social en ratas no garantizan un resultado clínico. Se necesitan RCTs donde los criterios de valoración principales sean síntomas negativos y cognitivos, así como la seguridad a largo plazo.
• En el modelo, las diferencias de género se conservaron parcialmente (el defecto social estaba en los varones); en la clínica, también son posibles diferencias por género, etapa y tipo de curso.

¿Que sigue?

Los investigadores proponen probar la daeghenamida en diseños dirigidos a síntomas cognitivos/negativos y validar la hipótesis hipocampo → dopamina en humanos mediante neuroimagen y neurofisiología (fMRI/MEG, biomarcadores EEG de hiperexcitabilidad). Paralelamente, biomarcadores de selección: quiénes se encuentran más en el eje vHipp→VTA y pueden beneficiarse de dicho mecanismo.

Conclusión

En un modelo de esquizofrenia con roedores, la dagenamida reduce el sobrecalentamiento hipocampal que mantiene el sistema dopaminérgico en estado de alerta y mejora el comportamiento. Esto refuerza la idea de que, para extender los efectos de la terapia más allá de los síntomas positivos, conviene actuar en las partes más altas del circuito, no solo en los receptores D2. Ahora es el momento de realizar ensayos clínicos.