Riesgo preconcepcional: la obesidad materna desencadena autismo antes del embarazo

Científicos han demostrado en ratones que la obesidad materna ANTES de la concepción puede, por sí sola, "reprogramar" el cerebro en desarrollo de la descendencia y causar rasgos de comportamiento similares al autismo en los machos. La clave resultó ser la neuroepigenética: las redes transcripcionales y la metilación del ADN en el gen Homer1, que controla la plasticidad sináptica, se modificaron a nivel de la corteza y el hipocampo. El trabajo se publicó en Cells (MDPI).

Fondo

• Contexto de la DOHaD: La idea de los "orígenes del desarrollo de las enfermedades" plantea que el estado de los padres antes y durante el embarazo condiciona la salud del niño mediante mecanismos metabólicos y epigenéticos. Se ha demostrado que la obesidad se debe a cambios en la metilación del ADN, modificaciones de histonas y microARN en la placenta y los tejidos fetales.
• Epidemiología: En los seres humanos, un IMC materno ≥ 30 antes del embarazo se asocia con mayores probabilidades de NPC/EA en los niños; los metanálisis y las revisiones a gran escala brindan evidencia de asociación, pero destacan el papel de los factores de confusión (genética, factores sociales) y la necesidad de diseños más rigurosos.
• ¿Por qué es importante el período previo a la concepción? La obesidad materna afecta al ovocito incluso antes de la fecundación: se han descrito defectos en la meiosis, mitocondrias y anomalías en la metilación del ADN; algunos cambios no se revierten ni siquiera tras retomar una dieta normal. Esto crea una ventana de vulnerabilidad precisamente antes del embarazo.
• Cómo separar los efectos preconcepcionales de los gestacionales: para una prueba “limpia” se utiliza FIV + transferencia de embriones/adopción cruzada en modelos animales – esto es lo que se hace en el estudio actual de Cells, que muestra que la exposición a la HFD solo antes de la concepción en un donante de ovocitos ya es suficiente para el fenotipo en la descendencia.
• Eje neuroepigenético HOMER1: HOMER1/Homer1a son reguladores de la plasticidad sináptica dependientes de la actividad; Homer1a participa en el mantenimiento de las sinapsis excitatorias, con implicaciones para el aprendizaje/memoria y la sensibilidad de la red neuronal. Por lo tanto, los cambios en las isoformas/metilación de Homer1 encontrados en este trabajo parecen biológicamente plausibles.
• Diferencias sexuales: en humanos y animales, los fenotipos relacionados con el autismo se expresan con mayor frecuencia en los varones; datos recientes de los CDC confirman una mayor prevalencia de TEA en los niños (proporción hombre/mujer ≈3,4:1 en 2022), en consonancia con la vulnerabilidad masculina en los modelos.
• La implicación práctica para la salud pública es que el enfoque en la salud previa a la concepción (peso, resistencia a la insulina, nutrición, inflamación) está justificado no solo por riesgos obstétricos sino también por riesgos del desarrollo neurológico; sin embargo, los expertos recomiendan considerar cambios en la dieta y el estilo de vida de manera temprana y evitar intervenciones extremas cerca de la concepción.
• Limitaciones del conjunto de datos: La causalidad no está demostrada en humanos; los efectos de confusión son importantes. Los modelos animales proporcionan pistas mecanicistas (epigenética ovocitaria → cerebro → comportamiento), pero requieren una traducción cuidadosa a la práctica clínica. El artículo actual de Cells añade una pieza al rompecabezas: la exposición materna preconcepcional puede dejar una huella neuroepigenética duradera en la descendencia.

¿Qué hicieron?

Para separar los efectos antes de la concepción y durante el embarazo, el equipo utilizó FIV + transferencia de embriones y crianza cruzada. Las madres donantes o gestantes recibieron una dieta rica en grasas (HFD, 45 % kcal de grasa) durante 8 a 10 semanas, creando tres grupos:

1. CONTROL — donantes y madres sustitutas con una dieta normal;
2. GAM-HFD - obesidad sólo en donantes de ovocitos (antes de la concepción), las madres sustitutas son normales;
3. SUR-HFD – donantes normales, obesidad en madres subrogadas (sólo durante la gestación).

Las crías fueron sometidas a una serie de pruebas: vocalizaciones ultrasónicas (DPN 8/10/12), prueba de preferencia social de tres cámaras (DPN 25), autoacicalamiento (DPN 30) y laberinto en cruz (DPN 40). Se tomaron muestras de la corteza (secuenciación de ARN) y del hipocampo (secuenciación de bisulfito del genoma completo (WGBS)) para análisis molecular.

Resultados principales

• Comportamiento: Se observaron rasgos autistas (conexión/comunicación, sociabilidad, estereotipia) en varones del grupo GAM-HFD, es decir, cuando la obesidad solo estaba presente antes de la concepción (en donantes de ovocitos). No se observaron cambios significativos en la obesidad solo durante el embarazo (SUR-HFD). La ansiedad no varió. Tamaño de los grupos conductuales: n=7.
• Transcriptoma: en la corteza, los "grupos de genes autistas" convergieron en Homer1; en los hermanos "no afectados" de la misma línea GAM-HFD, se activaron otros módulos probablemente compensatorios (estrés/apoptosis/metabolismo).
• Epigenética: No se observaron cambios globales de metilación en el hipocampo, pero se reveló una imagen sorprendente en el promotor alternativo de Homer1: en los ratones con TEA, estaba desmetilado, en el grupo control, hipermetilado, y en el grupo NESTED, resistente, estaba intermedio. Esto se asocia con una mayor expresión de la isoforma corta de Homer1a, inducida por actividad, que altera la arquitectura postsináptica.

¿Por qué es esto importante?

• El trabajo señala una ventana crítica antes del embarazo, cuando el estado metabólico materno puede determinar las trayectorias del neurodesarrollo a largo plazo en la descendencia mediante la reprogramación epigenética de genes neuronales. Esto refuerza las señales epidemiológicas que vinculan la obesidad materna con el riesgo de TEA.
• La identificación de un eje Homer1/Homer1a específico proporciona un punto de referencia para biomarcadores y futuras intervenciones dirigidas a la regulación específica de isoformas y la plasticidad sináptica.

Lo que esto no prueba (advertencias importantes)

• Este es un modelo murino de número limitado; los análisis moleculares se realizaron en un subconjunto pequeño (n = 3 por grupo de secuenciación), sin resolución del tipo celular. Se requiere validación en otras cepas/edades y series longitudinales.
• La propia FIV/superovulación puede afectar la epigenética, aunque todos los grupos se sometieron a los mismos procedimientos. La causalidad a nivel de metilación → comportamiento requiere validación funcional (manipulación del promotor/isoforma).
• Los hallazgos no pueden aplicarse directamente a los humanos: la topología epigenética y los umbrales de vulnerabilidad difieren entre especies.

Notas prácticas y lo que sigue

• El sentido médico se centra en la prevención preconcepcional: controlar el peso, la resistencia a la insulina, la nutrición y la inflamación antes de planificar un embarazo puede ser tan importante como el cuidado durante la gestación. (Esta es una conclusión basada en la lógica de los resultados; este trabajo aún no establece recomendaciones clínicas para las personas).
• Pasos científicos: (1) validación de las firmas de Homer1a en modelos/tejidos independientes y a nivel de tipos de células individuales; (2) pruebas causales (edición de metilación de promotores alternativos, optogenética/quimiogenética de isoformas); (3) búsqueda de indicadores epigenéticos sanguíneos para la detección temprana.

Fuente: Allan NP et al. La obesidad materna preconcepcional confiere comportamientos similares a los del trastorno del espectro autista en crías de ratones mediante desregulación neuroepigenética. Cells 14(15):1201, 2025. Acceso abierto. https://doi.org/10.3390/cells14151201