RSPO2: Un nuevo «motor» para el cáncer de próstata metastásico

Un nuevo estudio ha demostrado que los cambios en el gen RSPO2 se presentan en una proporción significativa de pacientes con cáncer de próstata metastásico y se asocian con una evolución más agresiva de la enfermedad. El RSPO2 potencia los programas de transición epitelio-mesenquimal (TEM), se asocia con subtipos "andrógeno-independientes" y puede provocar la resistencia del tumor a la terapia hormonal. El estudio se publicó en la revista Oncotarget.

Fondo

• ¿Por qué se activa de nuevo la señalización de Wnt? La vía Wnt/β-catenina es uno de los factores clave de la plasticidad tumoral, la migración y la farmacorresistencia. Las proteínas de la familia R-espondina (RSPO1-4) potencian la señal de Wnt a través de los receptores LGR4/5/6 al suprimir las ligasas E3 RNF43/ZNRF3 y, por lo tanto, preservar los receptores Wnt en la membrana. Se ha descrito que la RSPO posee mecanismos de amplificación de señal tanto dependientes de LGR como alternativos. Esto la convierte en un prometedor modulador oncogénico.
• En la próstata, las mutaciones de "core Wnt" son poco frecuentes, lo que sugiere la presencia de vías de derivación. Históricamente, las mutaciones directas de CTNNB1 (β-catenina) en el cáncer de próstata se han encontrado solo en aproximadamente el 5 % de los tumores; los cambios en APC tampoco son dominantes. De ahí el interés en los "complementos" de Wnt, como RSPO-LGR-RNF43/ZNRF3, que pueden activar la vía sin mutaciones clásicas.
• Contexto clínico: prevención de la dependencia androgénica. La terapia actual se basa en el bloqueo del receptor androgénico (RA), pero algunos tumores, sometidos a presión terapéutica, evolucionan a fenotipos independientes del RA (incluido el cáncer de próstata doble negativo, DNPC). El DNPC se caracteriza por cambios hacia Wnt/β-catenina, HGF/MET y FGF/MAPK, lo cual se asocia con metástasis y resistencia.
• ¿Por qué RSPO2 está en la mira? Nuevos análisis de grandes cohortes de cáncer de próstata metastásico han comparado directamente la familia RSPO. Resulta que las alteraciones de RSPO2 son más comunes que otras RSPO y algunos nódulos Wnt, y se asocian con una evolución más agresiva, lo que convierte a RSPO2 en un candidato para impulsar la progresión. Estos hallazgos se describen en el artículo original de Oncotarget y se publican en News-Medical.
• Implicaciones terapéuticas y limitaciones del campo. La idea de dirigirse a Wnt/RSPO parece atractiva (p. ej., inhibidores de PORCN como WNT974/LGK974 o anticuerpos contra Frizzled), pero los ensayos clínicos a menudo se han visto limitados por la toxicidad (incluidos los eventos óseos) y las estrechas ventanas terapéuticas. Esto nos impulsa a buscar más nodos específicos, como RSPO2.
• Base fundamental para el diseño de fármacos. Estudios estructurales recientes sobre LGR4–RSPO2–ZNRF3 muestran cómo los complejos reorganizan sus conformaciones y desencadenan la señalización de Wnt, lo que proporciona pistas moleculares para el diseño de anticuerpos/inhibidores contra el módulo RSPO.

¿Qué hicieron?

Los científicos analizaron grandes cohortes genómicas de cáncer de próstata primario y metastásico (incluido SU2C-2019) y compararon cuatro miembros de la familia de las R-espondinas (RSPO1/2/3/4) con componentes clave de la vía Wnt/β-catenina (APC, CTNNB1). Posteriormente, evaluaron el efecto de RSPO2 en modelos de laboratorio: expresión de vías de señalización, proliferación, genes marcadores de EMT, así como diferencias estructurales de la proteína RSPO2 con respecto a otras R-espondinas.

Resultados clave

• RSPO2 es el miembro familiar con mayor frecuencia de alteración. En el cáncer de próstata metastásico, se encontró amplificación de RSPO2 en aproximadamente el 22 % de los pacientes con SU2C, lo cual es mayor que la frecuencia de alteraciones de CTNNB1 y comparable/superior a la de APC. En general, en 16 conjuntos de datos, RSPO2 es el miembro familiar con mayor frecuencia de alteración.
• Peor supervivencia y características malignas. Los portadores de la amplificación de RSPO2 presentaron parámetros más desfavorables (supervivencia libre de enfermedad/progresión), mayor TMB y aneuploidía; la amplificación de RSPO2 fue más frecuente en metástasis que en tumores primarios.
• Activación del «modo de migración». En modelos celulares, la sobreexpresión de RSPO2 potenció la vía de la EMT y los factores de transcripción ZEB1/ZEB2/TWIST1; este efecto no se observó con la sobreexpresión de CTNNB1 en las mismas condiciones.
• Cambio de la dependencia del receptor de andrógenos (RA). Según datos transcriptómicos, la RSPO2 mostró una correlación negativa con la actividad del receptor de andrógenos (RA) y los marcadores de subtipos de RA, y, a la inversa, una correlación positiva con la señalización y los factores característicos del subtipo "doble negativo" (DNPC), que no depende del RA y suele asociarse con la resistencia al tratamiento.

¿Por qué es esto importante?

La terapia para el cáncer de próstata metastásico se ha basado durante décadas en el bloqueo de los receptores androgénicos. Sin embargo, algunos tumores desarrollan un comportamiento independiente del receptor androgénico (incluido el DNPC), donde las vías alternativas (FGF/MAPK, Wnt, etc.) desempeñan un papel principal. Estos son los casos que responden peor a los antiandrógenos estándar. El nuevo trabajo añade RSPO2 a la lista de posibles impulsores de este cambio y explica por qué la enfermedad se vuelve más migratoria y resistente al tratamiento en algunos pacientes.

Un poco de contexto: ¿qué es la RSPO?

Las proteínas R-espondina (RSPO1–4) son moduladores secretados de la vía Wnt: a través de los receptores LGR4/5/6 y las ligasas ZNRF3/RNF43, aumentan la disponibilidad de los receptores Wnt en la membrana y, por lo tanto, potencian la señalización de β-catenina. Las RSPO2/RSPO3 se consideran las más activas y pueden actuar incluso fuera del mecanismo clásico dependiente de LGR. En oncología, se han descrito reordenamientos y sobreexpresión de RSPO en varios tipos de tumores.

¿Qué puede aportar esto a los pacientes?

• Nueva diana. RSPO2 es una proteína secretada; los autores afirman explícitamente que los anticuerpos bloqueadores o fármacos similares son potencialmente útiles para suprimir tumores dependientes de RSPO2 y podrían complementar o reemplazar las estrategias dirigidas a Wnt, que aún presentan limitaciones.
• Biomarcador de estratificación. La amplificación/sobrecarga de RSPO2 puede ayudar a identificar a pacientes con riesgo de una evolución independiente de la AR, en quienes se deben considerar combinaciones alternativas y un seguimiento más estrecho de forma precoz. Esto requiere validación clínica.

Restricciones

Se trata principalmente de análisis de asociación en grandes cohortes y experimentos in vitro. El trabajo aún debe evaluarse clínicamente: en qué medida la supresión de RSPO2 mejora realmente la supervivencia y cómo actuar de forma segura sobre este nodo en humanos.

Fuentes: Artículo principal de Oncotarget (publicado el 25 de julio de 2025) y artículo de noticias (11 de agosto de 2025); revisión del papel de la RSPO en oncología; materiales sobre el subtipo de cáncer de próstata independiente de AR/DNPC. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28758