Se descubre que una proteína similar a la demencia se acumula en las células pancreáticas antes de que se desarrolle el cáncer.

Científicos del Centro CRUK de Escocia han demostrado que las células pancreáticas precancerosas se comportan como si sufrieran neurodegeneración. El sistema de limpieza del retículo endoplasmático (ERfagia, un tipo especializado de autofagia) se descompone, las proteínas mal plegadas se acumulan y aparecen agregados, una imagen similar a la del Alzheimer y la demencia. Son estos defectos en el mantenimiento de la proteostasis, junto con la mutación de KRAS, los que impulsan a las células epiteliales a cambiar su estado y activar un programa de oncogénesis temprana. El trabajo se publicó el 15 de agosto de 2025 en Developmental Cell.

El cáncer de páncreas sigue siendo uno de los más difíciles de tratar: suele detectarse tardíamente y existen pocas intervenciones tempranas eficaces. Un nuevo estudio refuerza el panorama genético con fallos tempranos en la calidad de las proteínas celulares. Los autores observaron un comportamiento similar a la demencia específicamente en poblaciones precancerosas, primero en ratones, y luego observaron acumulaciones proteicas similares en muestras pancreáticas humanas. Esto sugiere un mecanismo común: cuando la fagia del RE disminuye, la célula se ahoga en restos proteicos y pasa con mayor facilidad a un estado metaplásico, del cual las lesiones precancerosas son muy fáciles de detectar.

Fondo

El cáncer de páncreas sigue siendo uno de los tumores más silenciosos y mortales: a menudo se detecta tardíamente y prácticamente no existen biomarcadores tempranos fiables. Al mismo tiempo, la gran mayoría de los adenocarcinomas pancreáticos comienzan con una mutación oncogénica de KRAS en el epitelio exocrino. El primer paso en este camino es la metaplasia acinar-ductal (ADM): las células acinares altamente secretoras pierden su función, adquieren características ductales y se vuelven más plásticas y vulnerables a impactos genéticos y ambientales adicionales. Qué impulsa exactamente a la célula a este cambio de estado es una pregunta abierta, importante para encontrar oportunidades de intervención temprana.

El páncreas exocrino es una fábrica de enzimas. Sus células operan al límite de su capacidad sintética, por lo que su supervivencia depende de la calidad del ensamblaje y la utilización de las proteínas. Dos unidades interconectadas son responsables de esto: el control del estrés del retículo endoplasmático (UPR) y la autofagia, que utiliza estructuras defectuosas y recicla componentes. En los últimos años, la atención se ha centrado en la autofagia selectiva del RE: la fagia del RE: canales especiales para la eliminación de las áreas dañadas del RE. Si la fagia del RE falla, las células se ven afectadas por el estrés proteotóxico: las proteínas mal plegadas y sus agregados se acumulan, se desencadenan señales inflamatorias y se modifican los programas de expresión génica. Conocemos un panorama similar en las enfermedades neurodegenerativas, donde la falta de limpieza celular hace vulnerables a las neuronas.

En el páncreas, estos residuos proteicos pueden, en teoría, desempeñar una doble función. Por un lado, el estrés crónico aumenta la inflamación y el daño tisular (asociado con la pancreatitis, un conocido factor de riesgo de cáncer). Por otro lado, el entorno proteotóxico puede facilitar la transición a la metaplasia (ADM) y consolidar nuevas afecciones precancerosas, especialmente si el gen oncogénico KRAS se activa simultáneamente. En un tumor ya formado, la autofagia a menudo se convierte en una "muleta" para la supervivencia, y su inhibición puede ralentizar el crecimiento. Pero en las etapas iniciales, un déficit en el control de calidad, por el contrario, puede ser el factor desencadenante que transfiere el epitelio a un estado plástico vulnerable.

De ahí la lógica del nuevo trabajo: detectar la fase más temprana de la oncogénesis dependiente de KRAS en el páncreas y comprobar si comienza con una falla localizada (localizada) de la ER-fagia, la acumulación de agregados y una "ruptura" de la proteostasis, el mismo escenario que se ha debatido durante mucho tiempo en neurobiología. De ser así, tres consecuencias prácticas aparecen de inmediato: (1) biomarcadores de riesgo tempranos (marcadores de ER-fagia y agregados proteicos en tejido y, posiblemente, en "biopsia líquida"); (2) intervención dependiente de la ventana y el estadio en las vías que controlan la proteostasis y la autofagia; (3) transferencia de herramientas de la investigación neurodegenerativa (dianas, colorantes, sensores, moduladores) a la oncoprevención pancreática.

¿Qué hicieron exactamente los investigadores?

• Observamos cómo las células acinares sanas del páncreas en ratones eventualmente se desarrollan en estados precancerosos en presencia de Kras oncogénico.
• Medimos marcadores de estrés por proteostasis y fagia del RE, y monitoreamos la formación de agregados y “volcados” de proteínas en la célula.
• Comprobaron si este fenómeno se repite en humanos: analizaron muestras de tejido del páncreas en diferentes fases de desarrollo del cáncer.
• Combinamos la morfología, los perfiles moleculares y la dinámica del “cambio de estado” celular (metaplasia acinar-ductal, ADM).

Hallazgo clave: Una falla temprana e irregular (estocástica) de la fagia del RE es uno de los primeros efectos de Kras oncogénico en las células acinares. En modelos genéticos donde la fagia del RE está aún más alterada, Kras y el defecto de proteostasis actúan conjuntamente para acelerar la ADM y los cambios precancerosos subsiguientes. Esto cambia el enfoque de «mutación → tumor inmediato» a «mutación + defecto de calidad proteica → plasticidad precancerosa».

Por qué esto es importante (y cómo ayuda la analogía de la demencia)

• Vínculo común entre enfermedades. Los agregados proteicos y el estrés proteotóxico no solo afectan al cerebro. En el páncreas, este mismo desorden puede ser un desencadenante temprano del cáncer.
• Nuevas aplicaciones. Si la ER-fagia disminuye antes de la aparición de lesiones evidentes, sus marcadores pueden buscarse en el tejido (y posteriormente, en biopsia líquida) como biomarcadores de riesgo tempranos.
• Ideas terapéuticas: Los moduladores de la autofagia y las vías de restauración de la proteostasis podrían convertirse en objetivos dependientes del contexto, no para todos, pero en la etapa más temprana y en combinación con un perfil genético.

¿Qué se encontró exactamente? (datos del artículo)

• Las células precancerosas mostraron acumulación de proteínas "problemáticas" y su agregación, una similitud con la neurodegeneración, confirmada en muestras de páncreas humano.
• La fagia del RE (la parte de la autofagia que "elimina" las áreas defectuosas del retículo endoplásmico) se descompone de manera temprana y desigual entre las células.
• La combinación de KRAS + falla de ER-fagia aumenta la ADM (metaplasia acinar-ductal), una transición a un estado "intermedio" que precede a los cambios precancerosos.
• No hay nada aquí en términos de hora del día y dosis de cafeína, pero hay una lógica clara de los acontecimientos: primero, disfunción de la "limpieza" celular, luego "vertidos" de proteínas, luego - plasticidad del epitelio.

Términos de los que no puedes prescindir

• Autofagia: “utilización” de cosas innecesarias dentro de la célula; proveedor de bloques de construcción y limpiador.
• La fagia del ER es la eliminación dirigida del retículo endoplásmico dañado, una fábrica de proteínas.
• La proteostasis es el mantenimiento de la calidad y cantidad de las proteínas; su descomposición conduce al estrés proteotóxico y a la formación de agregados.
• ADM: metaplasia acinar-ductal, un cambio en la identidad de las células pancreáticas; un paso temprano hacia el precáncer.
• KRAS es una mutación impulsora, casi una “tarjeta de presentación” del cáncer de páncreas, pero, como demuestra el trabajo, la genética por sí sola no es suficiente: los fallos “ambientales” celulares también son importantes.

Lo que esto podría significar para la práctica

• Ventana de intervención temprana: si se confirma que los marcadores de fagia de ER y los agregados de proteínas están disponibles en el tejido/sangre, esta es una opción para la estratificación temprana del riesgo en los grupos de vigilancia.
• Experiencia cruzada con neurología. Los métodos y dianas moleculares estudiados en la demencia y enfermedades con agregados proteicos pueden transferirse a la oncoprevención pancreática.
• No active la autofagia a ciegas. La autofagia en el cáncer tiene dos caras: los tumores posteriores a veces se vuelven adictos a ella como fuente de energía. Por lo tanto, la lógica terapéutica aquí se basa en el estadio y el contexto.

Limitaciones y qué sigue

• Basado en modelos de ratón con validación en muestras humanas, se necesitan estudios clínicos prospectivos y marcadores para detección/monitoreo.
• Será importante probar cómo la edad, el género y la nutrición influyen en la fagia del RE y la proteostasis: los autores ya han indicado estas direcciones como los próximos pasos.
• Es útil aclarar si es posible “resaltar” la vulnerabilidad de las células precancerosas al estrés proteotóxico sin alimentar un tumor ya formado.

Resumen

El precáncer de páncreas no se debe solo a mutaciones, sino también a un fallo temprano de limpieza celular: cuando la ER-fagia se descompone, se acumulan desechos proteicos y el epitelio se vuelve plástico y está listo para una revolución oncogénica. Comprender esta secuencia brinda nuevas oportunidades para detectar la enfermedad antes de que se silencie por completo.

Fuente: Salomó Coll C. et al. Los defectos de la ER-fagia y la proteostasis inducen cambios en el estado del epitelio pancreático en la oncogénesis mediada por KRAS. Developmental Cell, 15 de agosto de 2025; DOI: 10.1016/j.devcel.2025.07.016.