Tras la extirpación de la vesícula biliar: cómo los microbios y los ácidos biliares impulsan el intestino hacia el cáncer

La extirpación de la vesícula biliar (colecistectomía) se ha considerado durante mucho tiempo una rutina segura. Sin embargo, un nuevo estudio publicado en Nature Communications revela una vía biológica que ayuda a explicar por qué algunos pacientes presentan un mayor riesgo de cáncer colorrectal (CCR) después de la cirugía. La clave está en que, tras la colecistectomía, la microbiota y el perfil de ácidos biliares cambian; esto suprime la vía de señalización del FXR, libera la β-catenina y acelera la tumorogénesis en el colon. Además, el ácido obeticólico (OCA), un agonista del FXR, rompe esta cascada en modelos murinos.

Antecedentes del estudio

La colecistectomía es una de las cirugías abdominales más comunes en el mundo, y durante mucho tiempo se consideró "metabólicamente neutral": al eliminar el "reservorio" de bilis, seguimos vivos. Pero las observaciones epidemiológicas apuntaban a algo más: en algunas personas, el riesgo de cáncer colorrectal (CCR) aumenta años después de la operación. La razón de esto seguía sin estar clara. Los candidatos biológicamente plausibles para el papel de "mediador" parecían ser los ácidos biliares y la microbiota intestinal: la extirpación de la vesícula biliar modifica el ritmo y la composición de la bilis que entra en el intestino y, por lo tanto, la ecología de la comunidad microbiana, de la que dependen la inflamación, la barrera y las vías de señalización local en el epitelio.

Los ácidos biliares no son solo "emulsionantes" de grasas, sino moléculas similares a hormonas que interactúan con el receptor nuclear FXR y a través de él regulan la proliferación, la respuesta inmune y las proteínas de barrera. Los cambios en su conjunto después de la colecistectomía pueden teóricamente "silenciar" FXR y, por lo tanto, despejar el camino para las cascadas proliferativas, principalmente la transcripción dependiente de β-catenina. Paralelamente, el cambio en la bilis selecciona especies resistentes a las sales biliares (por ejemplo, Ruminococcus gnavus ) y suprime comensales más "sensibles" (como Bifidobacterium breve ), lo que tira aún más el perfil de metabolitos hacia los ácidos biliares conjugados (GUDCA/TUDCA) con diferentes efectos de señalización.

Hasta este artículo, el rompecabezas no había encajado: existían asociaciones y piezas mecanicistas dispares, pero faltaba un "puente" directo entre la cirugía —a través de la microbiota y los ácidos biliares— y la carcinogénesis de colon acelerada. Los autores de Nature Communications conectan los puntos: demuestran que la colecistectomía aumenta la tumorogénesis en ratones, que la microbiota y la alteración del acervo de ácidos biliares en pacientes tras la cirugía reproducen este efecto al transferirse a un modelo, y que el vínculo clave es la supresión de la señal del FXR con la ruptura de su complejo con la β-catenina. Además, la activación farmacológica del FXR con el agonista ácido obeticólico interrumpe la cascada y atenúa el crecimiento tumoral en el modelo.

El contexto práctico sigue siendo incierto: la cohorte humana es pequeña y los modelos murinos no imitan completamente el CCR humano. Sin embargo, la vía colecistectomía → disbiosis/ácidos biliares → ↓FXR → ↑β-catenina proporciona una explicación para señales epidemiológicas de larga data y describe objetivos evaluables, desde el cribado y las intervenciones en el microbioma hasta la quimioprevención dirigida al FXR en ensayos clínicos.

Lo más importante en breve

• En dos oncomodelos murinos (AOM/DSS y APC^min/+), la colecistectomía incrementó la tumorigénesis: más focos, mayor proporción de displasia de alto grado y adenocarcinoma. La función de barrera se vio afectada (↓ZO-1, ocludina) y la inflamación aumentó (↑IL-1β, TNF-α).
• En humanos después de la cirugía (n=52) y en modelos de ratón paralelos, Bifidobacterium breve disminuyó y Ruminococcus gnavus aumentó: dos cepas con efectos opuestos sobre la tumorigénesis.
• El acervo de ácidos biliares cambió: en los pacientes ↑las formas conjugadas; GUDCA (en humanos) y TUDCA (en ratones) fueron especialmente prominentes.
• El trasplante de heces de pacientes colecistectomizados a ratones aumentó el número y la “malignidad” de los tumores; la cohabitación y la colonización solitaria confirmaron el papel de la microbiota.
• Mecanismo: Acumulación de GUDCA/TUDCA → Inhibición de FXR → Degradación del complejo FXR/β-catenina → Regulación positiva de β-catenina/TCF4 → MYC → Aceleración del CRC. El agonista de FXR (OCA) elimina el efecto.

Tras la extirpación de la vesícula biliar, la bilis entra en los intestinos de forma diferente: de forma fraccionada y con mayor frecuencia. Esto alimenta a los microbios resistentes a la bilis (como R. gnavus ) y suprime a los sensibles (como B. breve ). Algunas bacterias utilizan 7β-HSDH para producir TUDCA/GUDCA, mientras que otras, como B. breve, desconjugan los ácidos biliares mediante BSH. Como resultado, el "cóctel" de ácidos biliares modificado suprime el FXR (el receptor nuclear de ácidos biliares en el intestino/hígado), y la vía de la β-catenina se beneficia.

Cómo se probó (paso a paso)

• AOM/DSS y APC^min/+: más tumores/lesiones graves después de la cirugía; confirmado por colonoscopia, histología, Ki-67, proteínas de barrera y marcadores CEA/CA19-9.
• Antibióticos → FMT: Después de la “reducción a cero” de la flora, el trasplante fecal de pacientes colecistectomía causó una carcinogénesis más grave que el de donantes sanos.
• Colonización única: B. breve redujo y R. gnavus aumentó la tumorigénesis; se confirmó la resistencia de R. gnavus a las sales biliares in vitro.
• Metagenómica y metabolómica: en humanos, ↓α-diversidad; especies señal: B. breve (abajo) y R. gnavus (arriba). En heces/suero, cambio a GUDCA/TUDCA y ↑proporción de ácidos conjugados.
• Bioquímica enzimática: la actividad de BSH ( B. breve ) y 7β-HSDH ( R. gnavus ) están asociadas con los niveles de GUDCA/TUDCA; los inhibidores farmacológicos y la adición de los propios ácidos alteraron la gravedad del modelo.
• Molecular: RNA-seq y co-IP mostraron que GUDCA/TUDCA interrumpen el complejo FXR/β-catenina, mejorando la transcripción de los objetivos de β-catenina; OCA contrarresta esto.

La nota clínica es cautelosa. En una pequeña cohorte humana (52 pacientes posoperados frente a 45 controles), se detectaron dos casos de CCR durante el seguimiento a los 4 y 6 años de la colecistectomía. La diferencia no fue estadísticamente significativa, pero la dinámica mecanicista de microbios y ácidos biliares explica por qué el riesgo de CCR tras la cirugía pareció ser mayor en metanálisis más amplios.

Lo que esto podría significar para la práctica (sin “automedicación” por ahora):

• Para los pacientes después de una colecistectomía, siga las pautas estándar de detección de CCR (colonoscopia apropiada para la edad y el riesgo) y analice los factores individuales con su médico.
• Los investigadores y médicos deben considerar el eje microbiota-ácidos biliares-FXR como un objetivo para la prevención/terapia; los agonistas de FXR (por ejemplo, OCA) han mostrado efectos protectores en ratones, pero se necesitan ECA en humanos.
• Los enfoques dietéticos/microbiomatosos (probióticos específicos de cada cepa, como B. breve ) parecen lógicos, pero aún no hay evidencia para recomendarlos.

Limitaciones de las que los autores hablan honestamente

• La parte humana es pequeña; las diferencias en CRR no alcanzaron significancia.
• Los modelos de ratón (AOM/DSS, APC^min/+) no replican completamente el CRC humano.
• Las diferencias entre especies en los ácidos biliares (en los humanos, las formas de glicina son más comunes, en ratones, las formas de taurina) complican la transferencia de conclusiones.
• Los puntos de intervención (probióticos, inhibidores de enzimas, agonistas de FXR) requieren ensayos clínicos para garantizar su seguridad y eficacia.

Resumen

El trabajo resuelve el rompecabezas con precisión: tras la extirpación de la vesícula biliar, disbiosis + desplazamiento de ácidos biliares → supresión del FXR → crecimiento acelerado de tumores intestinales. Esto no es motivo de pánico, sino una razón para realizar un cribado adecuado y nuevos estudios clínicos sobre la modulación del eje microbiota-ácidos biliares-FXR.

Fuente: Tang B. et al. La disbiosis de la microbiota intestinal relacionada con la colecistectomía exacerba la tumorigénesis colorrectal. Nature Communications (publicado el 16 de agosto de 2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-62956-8