"Una molécula en lugar de dos": Tongkat Ali produce un prototipo de fármaco de doble acción contra la gota.

Los científicos han desarrollado un producto poco común para el tratamiento de la gota: una única molécula que reduce los niveles de ácido úrico y atenúa la inflamación articular. Los investigadores no partieron de cero: el punto de partida fue un componente natural de la planta Eurycoma longifolia (también conocida como "tongkat ali"). Tras el cribado fenotípico y la optimización estructural multironda, el equipo sintetizó 64 derivados y obtuvo el candidato número 32, que mostró una eficacia en modelos preclínicos comparable a la de los mejores fármacos, pero con un perfil de seguridad más favorable. El artículo se publicó en Nature Communications el 12 de agosto de 2025.

Antecedentes del estudio

A nivel mundial, se estimó que la gota afectaba a aproximadamente 56 millones de personas en 2020; su prevalencia e incidencia han aumentado en las últimas décadas. La enfermedad es más común en hombres y ancianos, y está estrechamente asociada con comorbilidades metabólicas.

• Biología clave: NLRP3 → IL-1β. El ataque es desencadenado por cristales de urato monosódico en la articulación: estos activan el inflamasoma NLRP3, lo que provoca la liberación de IL-1β y una potente inflamación neutrofílica. Por lo tanto, NLRP3 es una de las principales dianas antiinflamatorias en la gota.
• Actualmente existen dos líneas de tratamiento. (1) Reducción a largo plazo del ácido úrico: inhibidores de la xantina oxidasa (alopurinol, febuxostat) y uricosúricos (inhibidores de URAT1, etc.). (2) Alivio de las crisis: AINE, colchicina, glucocorticoides (GCS); el ACR-2020 recomienda una dosis de <6 mg/dl para alcanzar el objetivo. Sin embargo, a menudo se requieren varios fármacos simultáneamente.
• ¿Por qué son importantes los uricosúricos? La mayor parte del urato tras la filtración glomerular se reabsorbe en el túbulo proximal, principalmente a través de los transportadores URAT1 y GLUT9; también participan OAT4, ABCG2, etc. El bloqueo de estas vías aumenta la excreción de urato.
• Limitaciones de los agentes existentes. El lesinurad uricosúrico presentó efectos adversos renales dosis-dependientes; el fármaco fue finalmente retirado del mercado en EE. UU. (2019) y la UE (2020). En el caso del febuxostat, tras las señales de alerta en estudios anteriores, el nuevo ensayo FAST no mostró un aumento de la mortalidad general en comparación con el alopurinol; el debate sobre su perfil de seguridad continúa.
• La lógica de "dos dianas en una molécula". Lo ideal es un agente que simultáneamente reduzca el urato (mediante URAT1/GLUT9/OAT4) y disminuya la inflamación (mediante NLRP3). Esto podría reducir la polifarmacia y las interacciones farmacológicas. Hasta ahora, estos candidatos "polifarmacológicos" han sido poco comunes.
• ¿Por qué Eurycoma longifolia (Tongkat Ali)? Esta planta es conocida por su diversa actividad farmacológica; en el caso de la gota, se ha descrito su efecto reductor de uratos en animales y su inhibición del transporte de uratos (URAT1) por componentes individuales, lo que la convierte en una buena fuente de "esqueletos naturales" para el diseño.
• Lo que aporta el trabajo actual. Los autores, publicados en Nature Communications (12 de agosto de 2025), tomaron el ácido β-carbolina-1-propiónico de E. longifolia y crearon 64 derivados mediante cribado fenotípico/optimización estructural. El principal candidato, el compuesto 32, mostró una reducción del ácido úrico en ratones (similar al febuxostat, mejor que el lesinurad/benzbromarona) y una supresión de la inflamación dependiente de NLRP3 en un modelo de artritis aguda; es decir, exactamente el "mecanismo dual" deseado.

¿Qué hicieron?

Los autores tomaron el ácido β-carbolina-1-propiónico de E. longifolia y diseñaron una serie de derivados con un farmacóforo dual: actúan simultáneamente sobre los transportadores de ácido úrico en los riñones (para acelerar su excreción) y sobre el inflamasoma NLRP3 (un desencadenante clave de la inflamación en la gota). Como resultado, el compuesto 32 se convirtió en el líder: suprime la reabsorción de urato a través de URAT1, GLUT9 y OAT4 (es decir, actúa como un potente uricosúrico) e inhibe simultáneamente la activación de NLRP3, reduciendo la liberación de IL-1β, el principal mediador de un ataque doloroso.

Resultados en modelos

• En modelos de hiperuricemia en ratones, el candidato redujo el ácido úrico de forma comparable al febuxostat y significativamente mejor que el lesinurad y la benzbromarona; sin embargo, en pruebas en objetivos individuales, la CI50 para URAT1 para “32” fue la mitad de la del lesinurad (3,81 frente a 6,88 μM).
• En un modelo de rata con artritis gotosa aguda, el fármaco redujo la inflamación mediada por NLRP3.
• Seguridad: pruebas de cardiotoxicidad hERG negativas, biodisponibilidad oral en ratas de ~53%, tolerancia a dosis superiores a 1000 mg/kg en ratones y ausencia de daño orgánico con la administración prolongada de dosis altas. Esto es superior a los fármacos de control con perfiles problemáticos conocidos.

¿Por qué es esto importante?

Hoy en día la terapia de la gota suele dividirse en dos direcciones:

1. Reducción a largo plazo del ácido úrico (inhibidores de la xantina oxidasa como alopurinol o febuxostat, y uricosúricos como los inhibidores de URAT1).
2. Alivio de los ataques (AINE, colchicina, esteroides).

Pero los fármacos clásicos tienen sus desventajas: el febuxostat y el alopurinol tienen efectos secundarios y son poco eficaces en los ataques agudos; el lesinurad contenía advertencias sobre nefrotoxicidad, razón por la cual finalmente se retiró del mercado en algunos casos. Por lo tanto, una sola molécula que simultáneamente elimina el urato y bloquea la cascada inflamatoria NLRP3 es una forma potencial de reducir la polifarmacia, las interacciones farmacológicas y la toxicidad.

Un poco de contexto: ¿Cuáles son estos objetivos?

• URAT1/GLUT9/OAT4 son las principales proteínas de transporte responsables de la reabsorción de ácido úrico en los riñones; su bloqueo aumenta la excreción de urato.
• El inflamasoma NLRP3 es un “nodo de señalización” intracelular que, cuando se expone a cristales de urato monosódico, desencadena una cascada inflamatoria y la liberación de IL-1β; esto es lo que hace que un ataque de gota sea tan violento.

Limitaciones y qué sigue

Es importante destacar que todos los resultados son aún preclínicos (ratones y ratas). La tolerabilidad y la eficacia en humanos aún deben evaluarse en ensayos clínicos de fase I a III, incluyendo la evaluación del efecto sobre los riñones y el riesgo cardiovascular en pacientes con comorbilidad, común en la gota. No obstante, el trabajo establece una nueva estrategia —polifarmacología diseñada racionalmente con base en esqueletos naturales— y añade un candidato prometedor a la cartera de desarrollo.

Fuente: Nature Communications, 12 de agosto de 2025: Descubrimiento de agentes anti-gota de múltiples objetivos de Eurycoma longifolia Jack a través del cribado fenotípico y la optimización estructural.