Viejo fármaco, nuevo truco inmunitario: la benztropina «enseña» a los macrófagos a combatir la tuberculosis

Los científicos han descubierto un efecto antibacteriano inesperado en la benztropina, un fármaco de larga data para los síntomas de la enfermedad de Parkinson. No mata directamente las bacterias de la tuberculosis, sino que reconecta los macrófagos del huésped a través del receptor de histamina H1, lo que reduce la capacidad de las bacterias para sobrevivir dentro de las células. En ratones con tuberculosis aerosolizada, la benztropina oral redujo la carga bacteriana en los pulmones hasta en un 70 %; en un modelo de abscesos cutáneos por Salmonella, la inyección local redujo el tamaño de la lesión en un 71 % y la cantidad de bacterias en aproximadamente un logaritmo. El trabajo se publicó en npj Antimicrobials and Resistance.

Fondo

En 2023, la OMS registró alrededor de 8,2 millones de nuevos diagnósticos y cerca de 1,25 millones de muertes; la tuberculosis vuelve a ser la principal causa de muerte infecciosa. Un problema especial lo constituyen las formas resistentes a los medicamentos (TB-MDR/RR), cuyo tratamiento es prolongado, tóxico y, a menudo, inaccesible. Esto impulsa estrategias que fortalezcan la inmunidad del huésped, en lugar de atacar únicamente a la micobacteria.

• ¿Qué es la terapia dirigida al huésped (TDH) para la tuberculosis? Se trata de complementos del régimen estándar que actúan sobre las células huésped: potencian los mecanismos bactericidas de los macrófagos, desencadenan la autofagia/acidificación de los fagosomas, suprimen la inflamación destructiva y ayudan a reparar el tejido pulmonar. Su ventaja reside en un menor riesgo de resistencia y un efecto sobre varias vías a la vez. Entre los candidatos se incluyen la metformina, las estatinas, el imatinib, la vitamina D y los AINE; algunos ya se encuentran en las primeras etapas de ensayos clínicos.
• El macrófago como "campo de batalla". M. tuberculosis reside en el interior del macrófago, bloqueando la acidificación de los fagosomas, la respuesta a las ROS y la fusión con los lisosomas. Existe evidencia de que la bacteria utiliza la vía histamínica del huésped: la activación del receptor H1 (HRH1) en los macrófagos inhibe las ROS dependientes de NOX2 y ralentiza la acidificación, facilitando la supervivencia de Mtb (señalización GRK2–p38MAPK). Esto significa que el bloqueo de HRH1 es un objetivo lógico de la HDT.
• ¿Por qué la benztropina resultó interesante? Es un antiguo fármaco antiparkinsoniano con actividad antimuscarínica y antihistamínica; su perfil le permite inhibir la HRH1 y, al mismo tiempo, ya se ha estudiado su seguridad y farmacocinética, es decir, es un candidato para el reposicionamiento. (Estas propiedades se describen en la bibliografía farmacológica).
• ¿Existen precedentes de terapia de alta dosis (THD) exitosa en la tuberculosis? Hay indicios, pero el panorama es heterogéneo. Por ejemplo, en un ensayo clínico aleatorizado (ECA), la metformina no aceleró la esterilización del esputo, pero redujo la inflamación excesiva y mejoró la dinámica radiológica; es decir, afectó la "calidad" de la recuperación. En cuanto a las estatinas, existe evidencia preclínica convincente (autofagia mediante AMPK-mTOR-TFEB), pero hasta el momento hay poca evidencia clínica. Esto plantea expectativas realistas: la THD no sustituye a los antibióticos, sino que es un adyuvante con la posibilidad de mejorar los resultados.
• Lo que aún no se ha resuelto en la terapia de alta dosis (HDT). Se necesitan respuestas sobre la dosis y la administración (¿es suficiente la concentración en los macrófagos alveolares?), la seguridad en tratamientos prolongados, las interacciones farmacológicas con los fármacos antituberculosos y los criterios de valoración adecuados (no solo las UFC, sino también la restauración de la función pulmonar y la reducción del daño post-tuberculosis).
• ¿Cómo contribuye este nuevo trabajo al campo? Aporta un argumento mecanicista e in vivo a favor de la HDT dirigida por HRH1: demuestra que la inhibición farmacológica de H1 en macrófagos potencia la acidificación de los fagosomas y limita el crecimiento de Mtb, mientras que el fármaco oral reduce la carga bacteriana en pulmones de ratones. Esto abre la puerta a: (1) ensayos clínicos a pequeña escala con benztropina adyuvante y sus análogos selectivos de HRH1; (2) la búsqueda de biomarcadores de respuesta (actividad del eje HRH1 en monocitos, acidez de los fagosomas); (3) una evaluación cuidadosa del perfil de efectos secundarios, considerando el efecto anticolinérgico.

¿Qué hicieron exactamente?

• Se realizó un cribado de alto rendimiento de la biblioteca COVID Box (MMV) en macrófagos infectados con Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Entre los fármacos que dieron en el blanco se encontraban varios conocidos, y la benztropina destacó por su eficacia intracelular, pero no en caldo contra Mtb (hasta 100 μM). Es decir, se trata de una terapia dirigida al huésped (TDH), dirigida a los mecanismos del huésped.
• Se confirmó la actividad de la benztropina en macrófagos humanos y murinos; la CI50 fue de aproximadamente 15 μM (THP-1) y 4 μM (RAW264.7). En cuanto a la dinámica intracelular, el fármaco actuó bacteriostáticamente: restringió la reproducción de Mtb, pero no la eliminó instantáneamente.
• En un modelo murino de tuberculosis (infección por aerosol a dosis bajas), un tratamiento de dos semanas con benztropina (10-20 mg/kg por vía oral) redujo las UFC pulmonares; una dosis de 20 mg/kg produjo una reducción de aproximadamente el 70 %, comparable a la de rifampicina 10 mg/kg (aproximadamente el 80 %). No se observó un efecto significativo en el hígado ni el bazo; tampoco se observó sinergia con la rifampicina en este modelo.
• En un modelo de absceso de Salmonella Typhimurium, una única inyección local de benztropina (5 mg/kg) redujo el diámetro de la lesión en un 71% y disminuyó la carga bacteriana en aproximadamente 1 log; también se redujeron los signos clínicos de la enfermedad.

Cómo funciona esto

La clave radica en que la benztropina bloquea el receptor de histamina H1 (HRH1) en los macrófagos. En la tuberculosis, la histamina y el HRH1, según los datos de los autores y estudios previos, debilitan los mecanismos de defensa de la célula. Si se inhibe el HRH1 (con benztropina o el antihistamínico clásico pirilamina, o se desactiva el gen CRISPR/siRNA de HRH1), los fagosomas con Mtb se acidifican más y la micobacteria sobrevive peor. Por lo tanto, la benztropina reduce indirectamente el crecimiento intracelular de Mtb, a través del huésped, y no atacando directamente al microbio.

¿Por qué es esto importante?

• Una nueva clase de dianas terapéuticas. Las terapias dirigidas al huésped (HDT) tienen el potencial de generar menos resistencia que los antibióticos directos y pueden mejorar los regímenes estándar, especialmente en la tuberculosis multirresistente.
• El reposicionamiento acelera el camino hacia la práctica clínica. La benztropina se conoce desde la década de 1950: se dispone de datos farmacocinéticos y de seguridad. En ratones, la administración oral funcionó sin toxicidad visible a las dosis probadas, lo que justifica una mayor investigación. (El equivalente humano estimado podría ser superior a las dosis habituales para la enfermedad de Parkinson; esto aún está por comprobar).
• No solo tuberculosis. El efecto contra Salmonella en abscesos sugiere que la modulación de HRH1 podría ser beneficiosa en otras infecciones bacterianas intracelulares.

Detalles importantes y limitaciones

• En el caldo de cultivo de Mtb, la benztropina es casi inactiva (hasta 100 μM); es decir, no es un sustituto de los antibióticos, sino un candidato para su adición (o para situaciones clínicas especiales), es decir, como HDT.
• En el modelo murino, no se observó sinergia con la rifampicina, posiblemente debido a la dosis, el momento de administración o la especificidad orgánica. Esto no descarta el beneficio de las combinaciones en otros regímenes, pero requiere un diseño de ensayo aparte.
• El camino hacia el paciente pasa por la farmacología de HRH1: es necesario aclarar la dependencia de la dosis, la permeabilidad pulmonar, el perfil de efectos secundarios y, probablemente, desarrollar análogos de benztropina selectivos de HRH1 con menor penetración en el SNC (para reducir los efectos anticolinérgicos/dopaminérgicos). Los autores ya han descrito los primeros avances en la relación estructura-actividad.

¿Que sigue?

• Fase I/IIa: seguridad y farmacodinamia (biomarcadores de activación de macrófagos, acidez del fagosoma) en pacientes con TB, opciones - adyuvante a la terapia estándar.
• Biomarcadores de respuesta: expresión/función de HRH1 en monocitos/macrófagos, dinámica de carga bacteriana intracelular basada en huellas dactilares de transcripción.
• Química: Generación de derivados de benztropina selectivos para HRH1 basados en las indicaciones SAR de los autores.

Fuente: Sahile HA et al. El fármaco benztropina, utilizado para el tratamiento del Parkinson, posee actividad antimicrobiana dirigida al huésped, dependiente del receptor de histamina 1, contra Mycobacterium tuberculosis. npj Antimicrobials and Resistance, 4 de agosto de 2025. doi.org/10.1038/s44259-025-00143-x