Hemocromatosis

La hemocromatosis ( cirrosis hepática pigmentaria, diabetes bronceada) es una enfermedad hereditaria que se caracteriza por una mayor absorción de hierro en el intestino y el depósito de pigmentos ferrosos en órganos y tejidos (principalmente en forma de hemosiderina), con desarrollo de fibrosis. Además de la hemocromatosis hereditaria (idiopática, primaria), también existe la hemocromatosis secundaria, que se desarrolla en el contexto de ciertas enfermedades.

Esta enfermedad se describió por primera vez en 1886 como diabetes bronceada. La hemocromatosis hereditaria es un trastorno metabólico autosómico recesivo en el que se produce una mayor absorción de hierro en el intestino a lo largo de los años. Se acumulan cantidades excesivas de hierro en los tejidos, que pueden alcanzar entre 20 y 60 g. Si se consumen 5 mg de hierro con los alimentos al día, se tardarán unos 28 años en acumular 50 g.

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Causas hemocromatosis

Actualmente, se ha demostrado el papel de los factores genéticos en el desarrollo de la hemocromatosis idiopática. La prevalencia del gen de la hemocromatosis hereditaria (localizado en el brazo corto del cromosoma VI y estrechamente asociado con la región de los antígenos del sistema de histocompatibilidad HLA) es del 0,03-0,07%, con una frecuencia de heterocigosidad en la población europea de aproximadamente el 10%. La hemocromatosis se presenta en 3-5 casos por cada 1000 portadores del gen de la hemocromatosis hereditaria y se transmite de forma autosómica recesiva. Se ha establecido una relación entre la hemocromatosis hereditaria (un defecto enzimático congénito que provoca la acumulación de hierro en los órganos internos) y los antígenos del sistema de histocompatibilidad HLA: A3, B7, B14 y A11.

Mecanismos genéticos moleculares de la hemocromatosis

Sheldon, en su monografía clásica, describió la hemocromatosis idiopática como un error congénito del metabolismo. El descubrimiento de un vínculo genético entre la hemocromatosis y los antígenos HLA permitió establecer que la herencia se produce de forma autosómica recesiva y que el gen se localiza en el cromosoma 6. En la población blanca, la frecuencia de homocigosidad (enfermedad) es del 0,3 %, mientras que la frecuencia de portación heterocigótica es del 8-10 %.

El enlace genético con HLA-A es estable, la frecuencia de recombinación es 0,01 (1%). Por lo tanto, en un primer momento se buscó el gen defectuoso que regula la absorción de hierro en la región del gen HLA-A, pero no se encontró allí. Los métodos de genética molecular permitieron obtener regiones de ADN situadas más cerca del telómero e identificar nuevos marcadores polimórficos. Un estudio de desequilibrio de ligamiento utilizando estos marcadores mostró una asociación de hemocromatosis con D ₆ S ₁₀₅ y D ₆ S ₁₂₆₀. Estudios posteriores en esta dirección y el análisis de haplotipos permiten considerar que el gen se encuentra entre D ₆ S ₂₂₃₈ y D ₆ S ₂₂₄₁, a 3-4 megabases de HLA-A en dirección al telómero. Una búsqueda exhaustiva en una región de 250 kilobases de longitud situada entre estos marcadores reveló un nuevo gen, denominado HLA-H. La mutación de este gen (Cis282Tyr) se encuentra en los cromosomas de pacientes con hemocromatosis en el 85% de los casos, mientras que en los cromosomas control su frecuencia fue del 3%. El 83% de los pacientes con hemocromatosis eran homocigotos para esta mutación.

El supuesto gen de la hemocromatosis es homólogo del HLA, y la mutación parece afectar una región funcionalmente importante. Sin embargo, aún queda por dilucidar la proteína codificada por este gen, su función en el metabolismo del hierro y, por lo tanto, la confirmación de que este gen es el gen de la hemocromatosis. Anteriormente, la asociación entre los antígenos HLA y el metabolismo del hierro solo se había demostrado en ratones con deficiencia de beta ₂ -microglobulina, en los que el hierro se acumulaba en los órganos parenquimatosos por un mecanismo desconocido.

Estudios han demostrado que en aproximadamente el 50% de los casos, los cromosomas con el gen defectuoso que causa la hemocromatosis contienen entre HLA-A y D6S1260 el _{mismo conjuntode} alelos marcadores, que rara vez se encuentra en personas sin hemocromatosis. Esto se ha llamado el haplotipo ancestral. Se cree que es el haplotipo de la primera persona que desarrolló hemocromatosis y que contiene el gen mutado descrito recientemente. Correlacionar el haplotipo con el grado de acumulación de hierro ha demostrado que el haplotipo ancestral se asocia con un depósito excesivo de hierro más severo. Además, los resultados de la determinación del nivel de hierro sugieren que los heterocigotos pueden estar protegidos de la deficiencia de hierro. Esto puede proporcionar una mayor supervivencia y ayudar a explicar por qué la hemocromatosis es una de las enfermedades más comunes asociadas con una mutación de un solo gen.

Dado que la hemocromatosis está estrechamente relacionada con los antígenos HLA, su serotipificación es importante para la detección temprana (antes de la acumulación de hierro) de la hemocromatosis en los hermanos del paciente. Sin embargo, en el futuro, el análisis de mutaciones del gen de la hemocromatosis reemplazará esta prueba.

• Heterocigotos

Una cuarta parte de los heterocigotos presentan niveles séricos de hierro ligeramente elevados, pero sin acumulación excesiva de hierro ni daño tisular. Sin embargo, esto puede ocurrir si los heterocigotos también presentan otros trastornos que afectan el metabolismo del hierro, como la anemia hemolítica.

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Patogenesia

Hasta la fecha, no se han identificado anomalías en la estructura de la ferritina ni de la transferrina en la hemocromatosis hereditaria. Sin embargo, se ha establecido un trastorno en el proceso de bloqueo de los receptores de transferrina en el duodeno (pero no en el hígado). El gen defectuoso se encuentra en el cromosoma 6, lo que permite descartar un defecto primario en las subunidades de ferritina expresadas por genes ubicados en los cromosomas 11 (subunidad H) y 19 (subunidad L), la transferrina y su receptor expresados por genes en el cromosoma 3, y la proteína reguladora, cuyo gen se localiza en el cromosoma 9. Si se demuestra que el gen ubicado en el cromosoma 6 es responsable del desarrollo de la hemocromatosis, la descripción de la proteína que codifica nos permitirá reevaluar la regulación del metabolismo del hierro.

En la hemocromatosis idiopática, el principal defecto funcional es una alteración de la regulación de la captación de hierro por las células de la mucosa gastrointestinal, lo que provoca una absorción excesiva de hierro con la consiguiente deposición excesiva de hemosiderina, un pigmento que contiene hierro, en el hígado, el páncreas, el corazón, los testículos y otros órganos (ausencia de limitación de la absorción). Esto provoca la muerte de elementos funcionalmente activos y el desarrollo de un proceso esclerótico. Se presentan síntomas clínicos de cirrosis hepática, diabetes mellitus y miocardiopatía metabólica.

El cuerpo de una persona sana contiene de 3 a 4 g de hierro, mientras que en la hemocromatosis es de 20 a 60 g. Esto se debe a que en la hemocromatosis se absorben aproximadamente 10 mg de hierro al día, mientras que en un adulto sano es de aproximadamente 1,5 mg (máximo 2 mg). Por lo tanto, al año, se acumulan aproximadamente 3 g de hierro en exceso en el cuerpo de un paciente con hemocromatosis. Por ello, los principales signos clínicos de la hemocromatosis aparecen aproximadamente entre 7 y 10 años después del inicio de la enfermedad.

La hemocromatosis secundaria se desarrolla con mayor frecuencia en casos de cirrosis hepática, abuso de alcohol y nutrición proteica inadecuada.

En la cirrosis hepática, se reduce la síntesis de transferrina, que fija el hierro en la sangre y lo transporta a la médula ósea (para la eritropoyesis), a los tejidos (para la actividad de las enzimas de respiración tisular) y al depósito de hierro. Con la falta de transferrina, se acumula el hierro que no se utiliza para el metabolismo. Además, en la cirrosis hepática, se altera la síntesis de ferritina, que es un tipo de depósito de hierro.

El abuso de alcohol conduce a una mayor absorción de hierro en el intestino, lo que contribuye a una aparición más rápida de los síntomas de hemocromatosis hereditaria o daño hepático y al desarrollo de una forma secundaria de la enfermedad.

La presencia de anastomosis en el sistema portal favorece la deposición de hierro en el hígado.

En la anemia refractaria al hierro (sideroacrosis) y en la talasemia mayor, el hierro absorbido no se utiliza, resulta excesivo y se deposita en el hígado, el miocardio y otros órganos y tejidos.

Patomorfología de la hemocromatosis

Dondequiera que se deposite hierro, se produce una reacción tisular en forma de fibrosis.

En las etapas iniciales del hígado, solo se observa fibrosis de las zonas portales, con depósito de hierro en los hepatocitos periportales y, en menor medida, en las células de Kupffer. Posteriormente, septos fibrosos rodean grupos de lobulillos y nódulos de forma irregular (una imagen que se asemeja a una hoja de acebo). La arquitectura hepática se conserva parcialmente, aunque con el tiempo se desarrolla cirrosis con nódulos grandes. Los cambios grasos son poco frecuentes y el contenido de glucógeno en los hepatocitos es normal.

Los pacientes con cirrosis hepática con áreas del hígado que no contienen hierro tienen un mayor riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular.

En el páncreas se detectan fibrosis y degeneración del parénquima con depósitos de hierro en células acinares, macrófagos, islotes de Langerhans y en tejido fibroso.

Se desarrollan cambios pronunciados en el músculo cardíaco, en cuyas fibras se observan acumulaciones de pigmento que contiene hierro. La degeneración de las fibras es inusual y a menudo se observa esclerosis de las arterias coronarias.

No se pueden detectar depósitos de hierro en el bazo, la médula ósea ni el epitelio duodenal. Generalmente, no se encuentran en el cerebro ni en el tejido nervioso.

La atrofia epidérmica puede causar un adelgazamiento significativo de la piel. Los folículos pilosos y las glándulas sebáceas no se expresan. Es característico el aumento del contenido de melanina en la capa basal. El hierro suele estar ausente en la epidermis, pero se encuentra en sus capas profundas, especialmente en la capa basal.

La deposición de hierro y la fibrosis se encuentran en las glándulas endocrinas, incluida la corteza suprarrenal, la glándula pituitaria anterior y la glándula tiroides.

Los testículos son pequeños y blandos. Presentan atrofia del epitelio germinal sin depósito de hierro, fibrosis intersticial y presencia de hierro en las paredes capilares.

• Vínculo con el alcoholismo

El alcoholismo es común en pacientes con manifestaciones clínicas de hemocromatosis, pero es poco común en familiares con enfermedad asintomática. El abuso de alcohol puede acelerar la acumulación de hierro en personas con predisposición genética a la hemocromatosis. En pacientes con hemocromatosis, el consumo de alcohol agrava el daño hepático. En un experimento con daño hepático alcohólico, la adición de hierro a los alimentos provocó cirrosis.

Síntomas hemocromatosis

La hemocromatosis afecta predominantemente a los hombres (la proporción de hombres a mujeres es de 20:1), y los síntomas aparecen plenamente a la edad de 40 a 60 años. La menor incidencia de la enfermedad en las mujeres se explica por el hecho de que las mujeres pierden hierro con la sangre menstrual a lo largo de 25 a 35 años. El exceso de hierro en las mujeres se elimina durante la menstruación y el embarazo. Las mujeres con hemocromatosis por lo general (pero no siempre) no tienen menstruación o la tienen escasa, o tienen antecedentes de histerectomía o posmenopausia prolongada (durante muchos años). Se han descrito casos de hemocromatosis familiar, en los que la menstruación se mantuvo en dos mujeres de diferentes generaciones. También se ha descrito hemocromatosis juvenil familiar. En los hombres, los síntomas de la hemocromatosis aparecen a una edad más temprana que en las mujeres.

La hemocromatosis rara vez se diagnostica en pacientes menores de 20 años; se detecta con mayor frecuencia entre los 40 y los 60 años. En niños, la hemocromatosis es más aguda y se manifiesta con pigmentación cutánea, trastornos endocrinos y daño cardíaco.

Síntomas clásicos de la hemocromatosis: letargo, apatía, pigmentación de la piel, agrandamiento del hígado, disminución de la actividad sexual, pérdida de cabello en zonas de crecimiento de cabello secundario y, a menudo, diabetes mellitus.

Se debe considerar la posibilidad de hemocromatosis en todos los casos de hepatomegalia asintomática en un hombre con indicadores bioquímicos de función hepática prácticamente normales. Dada la alta frecuencia de heterocigotos en la población, creemos que la enfermedad se desarrolla con mayor frecuencia de la que se diagnostica. En promedio, transcurren de 5 a 8 años desde la aparición de los primeros síntomas hasta que se establece el diagnóstico.

Los principales síntomas de la hemocromatosis:

1. La pigmentación cutánea (melasma) se observa en el 52-94% de los pacientes. Se debe al depósito de pigmentos no ferrosos (melanina, lipofuscina) y hemosiderina en la epidermis. La gravedad de la pigmentación depende de la duración de la enfermedad. La piel presenta un color grisáceo, bronceado y ahumado, más visible en las zonas expuestas del cuerpo (cara, manos), en zonas previamente pigmentadas, en las axilas y en la zona genital.
2. El agrandamiento del hígado se observa en el 97% de los pacientes en la etapa avanzada de la enfermedad; el hígado es denso y a menudo doloroso.

En el 37% de los casos, se observa dolor abdominal, generalmente sordo, acompañado de dolor hepático. Sin embargo, a veces el dolor es tan intenso que simula un abdomen agudo y puede acompañarse de colapso y provocar muerte súbita. El mecanismo de estas manifestaciones clínicas no está claro. Se atribuye cierta función a la liberación de ferritina hepática, que posee propiedades vasoactivas.

Los signos de insuficiencia hepatocelular suelen estar ausentes; la ascitis es poco frecuente. El bazo puede palparse, pero rara vez alcanza un tamaño significativo. El sangrado por varices esofágicas es poco frecuente.

El cáncer hepático primario se presenta en el 15-30% de los pacientes con cirrosis. Se puede diagnosticar ante las primeras manifestaciones clínicas de la enfermedad, especialmente en pacientes de edad avanzada. Debe sospecharse cuando el estado del paciente empeora, acompañado de hepatomegalia rápida, dolor abdominal y ascitis. Es posible un aumento de los niveles séricos de alfafetoproteína.

4. Trastornos endocrinos.

Aproximadamente dos tercios de los pacientes desarrollan manifestaciones clínicas de diabetes, que pueden complicarse con nefropatía, neuropatía, enfermedad vascular periférica y retinopatía proliferativa. En algunos pacientes, la diabetes se trata fácilmente, mientras que en otros, incluso dosis altas de insulina resultan ineficaces. El desarrollo de la diabetes puede verse facilitado por la predisposición hereditaria, la cirrosis hepática, que provoca intolerancia a la glucosa, y el daño directo al páncreas causado por los depósitos de hierro.

Aproximadamente dos tercios de los pacientes presentan diversos grados de disfunción hipofisaria. Esto puede deberse a la deposición de hierro en la glándula pituitaria anterior y es independiente de la gravedad del daño hepático o del grado de trastorno del metabolismo del hierro. Las células productoras de hormonas gonadotrópicas se ven afectadas selectivamente, lo que se manifiesta por una disminución del nivel basal de prolactina y hormona luteinizante en el suero y una respuesta reducida a la introducción de la hormona liberadora de tirotropina y gonadotropina, y a la ingesta de clomifeno. La insuficiencia de la función gonadotrópica de la glándula pituitaria provoca atrofia testicular, impotencia, pérdida de la libido, atrofia cutánea y pérdida de cabello en áreas de crecimiento secundario de cabello. Los niveles de testosterona aumentan con la introducción de gonadotropinas, lo que indica que los testículos siguen siendo sensibles a estas hormonas.

Menos común es el panhipopituitarismo con hipotiroidismo e insuficiencia de la corteza suprarrenal.

5. Insuficiencia cardiaca.

La miocardiopatía se acompaña de agrandamiento del corazón, alteraciones del ritmo cardíaco y desarrollo gradual de insuficiencia cardíaca resistente al tratamiento con glucósidos cardíacos. La insuficiencia cardíaca congestiva es la causa de muerte en el 35 % de los pacientes con hemocromatosis.

Se observan cambios en el ECG al momento del diagnóstico en el 88% de los pacientes con hemocromatosis hereditaria. En ocasiones, especialmente en pacientes jóvenes, la enfermedad puede manifestarse inicialmente con signos de insuficiencia cardíaca. La cardiopatía se caracteriza por insuficiencia progresiva de las secciones derechas, alteraciones del ritmo cardíaco y, en ocasiones, muerte súbita. Puede parecerse a una pericarditis constrictiva o a una miocardiopatía. El corazón suele ser esférico. El "corazón de hierro" se refiere a un corazón débil.

El deterioro de la función cardíaca se asocia principalmente con el depósito de hierro en el miocardio y el sistema de conducción.

6. El síndrome de malabsorción metabólica es causado por una disfunción del intestino delgado y del páncreas debido a la deposición de pigmento que contiene hierro en estos órganos.
7. Artropatía

Aproximadamente dos tercios de los pacientes desarrollan una artropatía característica que afecta las articulaciones metacarpofalángicas. Las articulaciones de la cadera y la muñeca también pueden verse afectadas. La artropatía puede ser la primera manifestación de la hemocromatosis y se debe a una sinovitis aguda causada por el depósito de cristales de pirofosfato de calcio. La radiografía revela un cuadro de osteoartritis hipertrófica, condrocalcinosis de los meniscos y el cartílago articular.

Los síntomas de la hemocromatosis pueden manifestarse durante un período prolongado (15 años o más). Con el desarrollo de cirrosis hepática, la esperanza de vida no supera los 10 años. En la hemocromatosis secundaria, la esperanza de vida es menor.

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Formas

1. Hemocromatosis hereditaria (idiopática, primaria).
2. Hemocromatosis secundaria, formas:
   1. Posttransfusión (en anemias crónicas, en cuyo tratamiento se utilizan transfusiones de sangre durante mucho tiempo).
   2. Alimentaria (hemocromatosis de la tribu bantú africana por consumo excesivo de hierro con alimentos y agua; cirrosis alcohólica del hígado; probablemente enfermedad de Kashin-Beck, etc.).
   3. Metabólico (trastorno del metabolismo del hierro en la talasemia intermedia B, en pacientes con cirrosis hepática durante el desarrollo o imposición de una anastomosis portocava, durante la obstrucción del conducto pancreático, porfiria cutánea, etc.).
   4. Origen mixto (talasemia mayor, algunos tipos de anemia diseritropoyética - refractaria al hierro, sideroacrésica, sideroblástica).

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Diagnostico hemocromatosis

• Datos de laboratorio en hemocromatosis

1. Hemograma completo: signos de anemia (no en todos los pacientes), aumento de VSG.
2. Análisis general de orina: son posibles proteinuria moderada, urobilinuria, glucosuria; la excreción de hierro en la orina aumenta a 10-20 mg por día (normal - hasta 2 mg/día).
3. Análisis bioquímico de sangre: nivel de hierro sérico superior a 37 μmol/l, ferritina sérica superior a 200 μmol/l, porcentaje de saturación de transferrina superior al 50%, aumento de ALT, gammaglobulinas, prueba de timol, intolerancia a la glucosa o hiperglucemia.
4. Disminución de los niveles sanguíneos de 11-OCS, 17-OCS, sodio, cloruros, hidrocortisona, disminución de la excreción urinaria diaria de 17-OCS, 17-KS, disminución de los niveles sanguíneos y urinarios de hormonas sexuales.
5. Punción esternal: el líquido de punción contiene un alto contenido de hierro.
6. En biopsias cutáneas se observa un depósito excesivo de melanina; en biopsias hepáticas, hemosiderina y lipofuscina, lo que da lugar a un cuadro de cirrosis hepática micronodular. Según estudios, el contenido de hierro en el hígado en la hemocromatosis primaria aumenta casi 40 veces, en comparación con lo normal, y en la secundaria, entre 3 y 5 veces.
7. Prueba de desferal: se basa en la capacidad del desferal para unirse a la ferritina férrica y la hemosiderina y eliminarla del organismo. La prueba se considera positiva si, tras la administración intramuscular de 0,5 a 1 g de desferal, se excretan más de 2 mg de hierro en la orina al día.
8. Ferritina sérica

La ferritina es la principal proteína celular que acumula hierro. Normalmente, la ferritina, detectada en el suero sanguíneo, contiene una pequeña cantidad de hierro, y se desconoce su función. Su concentración es proporcional a las reservas de hierro del organismo. Sin embargo, solo tiene valor diagnóstico en casos de exceso de hierro sin complicaciones y no permite un diagnóstico fiable de la fase precirrótica de la hemocromatosis. Los valores normales no descartan una acumulación excesiva de hierro. Este indicador puede utilizarse para monitorizar la eficacia del tratamiento.

En la necrosis hepatocitaria grave, los niveles séricos de ferritina aumentan debido a su liberación por las células hepáticas. Además, se observan niveles elevados de ferritina sérica en algunos tumores malignos.

9. biopsia de hígado

Una biopsia hepática es el mejor método para confirmar el diagnóstico y también permite determinar la extensión de la fibrosis o cirrosis hepática y el grado de acumulación de hierro. La cantidad de hierro en la biopsia se correlaciona con las reservas totales de hierro en el organismo. En hígados con fibrosis densa, la biopsia hepática puede ser difícil de realizar, pero si se obtiene, puede revelar la cirrosis pigmentada característica.

Las secciones de hígado se tiñen con reactivo de Perls. El grado de acumulación de hierro se evalúa visualmente (de 0 a 4+) dependiendo del porcentaje de células parenquimatosas teñidas (0-100%). La cantidad de hierro también se determina químicamente. Si no se dispone de una preparación fresca, se puede examinar el tejido incluido en un bloque de parafina. Conociendo el contenido de hierro (en microgramos o micromoles por 1 g de peso seco), se calcula el índice de hierro hepático (el contenido de hierro en micromoles por 1 g de peso seco dividido por la edad en años). En pacientes con hemocromatosis, el contenido de hierro en el hígado depende de la edad. Se ha demostrado que el índice de hierro hepático permite diferenciar homocigotos (índice superior a 1,9) de heterocigotos (índice inferior a 1,5) y pacientes con enfermedad hepática alcohólica. Tanto los heterocigotos como los pacientes con enfermedad hepática alcohólica pueden presentar un aumento en el nivel de ferritina y/o el porcentaje de saturación.

En ausencia de otras patologías (p. ej., sobrecarga de hierro causada por transfusiones sanguíneas, alcoholismo, hepatitis C viral, enfermedades hematológicas), la siderosis moderada o grave (3+ a 4+) indica hemocromatosis hereditaria. Para confirmar el diagnóstico, se determina la cantidad de hierro mediante métodos químicos y el índice de hierro hepático. En caso de siderosis leve (1+ a 2+) o presencia de cualquier enfermedad concomitante (alcoholismo, hepatitis C viral), se debe determinar el índice de hierro hepático para descartar hemocromatosis hereditaria.

Sin embargo, en pacientes con sobrecarga de hierro causada por transfusiones de sangre, este índice no tiene valor diagnóstico.

Para controlar la disminución del contenido de hierro durante el tratamiento, no es necesaria una biopsia hepática. Basta con determinar los índices del metabolismo del hierro sérico.

• Datos instrumentales

1. Ecografía y gammagrafía: agrandamiento del hígado, páncreas, alteraciones difusas en los mismos, esplenomegalia.
2. FEGDS: con el desarrollo de cirrosis hepática se detectan venas varicosas del esófago y del estómago.
3. Ecocardiografía: corazón agrandado, contractilidad miocárdica disminuida.
4. ECG: cambios difusos en el miocardio (disminución de la onda T, intervalo ST), prolongación del intervalo QT, arritmia cardíaca.
5. En la tomografía computarizada por emisión de fotón único (TC), el grado de atenuación hepática se correlaciona con los niveles de ferritina sérica, pero este método de examen no permite detectar la sobrecarga de hierro en el hígado en los casos en que su contenido es inferior a 5 veces lo normal (40% de los pacientes).

La precisión de detección aumenta significativamente cuando la TC utiliza dos niveles de energía.

El hierro, un agente de contraste paramagnético natural, puede detectarse mediante resonancia magnética. La sobrecarga de hierro reduce significativamente el tiempo de relajación en las imágenes T2.

Aunque la tomografía computarizada y la resonancia magnética pueden detectar una sobrecarga de hierro significativa, no determinan con precisión la concentración de hierro en el hígado.

Diagnóstico diferencial

En la cirrosis no asociada con hemocromatosis hereditaria (p. ej., enfermedad hepática alcohólica y hepatitis C viral), los niveles séricos de hierro y ferritina, así como la saturación de transferrina con hierro, a veces pueden estar elevados. El cuadro clínico tampoco siempre permite un diagnóstico, ya que la combinación de diabetes mellitus y cirrosis hepática no es infrecuente, y los pacientes con cirrosis pueden experimentar impotencia, disminución de la vellosidad y pigmentación de la piel. Sin embargo, en la hemocromatosis, las manifestaciones de insuficiencia hepatocelular suelen ser mínimas. Cualquier duda se resuelve mediante biopsia hepática. Aunque la siderosis del hígado es común (57%) en pacientes con alcoholismo, rara vez es significativa (7%). La determinación del índice de hierro hepático permite diferenciar entre hemocromatosis hereditaria (en la que el índice es superior a 1,9) y otras causas de acumulación excesiva de hierro en el hígado.

Tratamiento hemocromatosis

El hierro puede eliminarse mediante sangría; se eliminan hasta 130 mg al día de las reservas tisulares. La regeneración sanguínea se produce de forma extremadamente rápida, la síntesis de hemoglobina se acelera de 6 a 7 veces en comparación con lo normal. Se deben extraer grandes volúmenes de sangre, ya que solo se excretan 250 mg de hierro de 500 ml de sangre, mientras que los tejidos contienen 200 veces más. Dependiendo de las reservas iniciales, se deben extraer de 7 a 45 g de hierro. La sangría de 500 ml se realiza una vez a la semana y, con el consentimiento del paciente, dos veces a la semana hasta que los niveles de hierro y ferritina en el suero, así como el grado de saturación de la transferrina con hierro, disminuyan al límite inferior de lo normal. La esperanza de vida media de los pacientes tratados con sangría fue significativamente mayor que la de los pacientes que no se sometieron a ella y ascendió a 8,2 y 4,9 años, respectivamente, y la tasa de mortalidad a los 5 años fue del 11 y el 67 %, respectivamente. La sangría mejora el bienestar y aumenta el peso corporal. Disminuyen la pigmentación y la hepatoesplenomegalia. Mejoran los índices bioquímicos de la función hepática. En algunos pacientes, se facilita el tratamiento de la diabetes. La evolución de la artropatía no se modifica. La gravedad de la insuficiencia cardíaca puede disminuir. Si la enfermedad se diagnostica en hombres menores de 40 años, la sangría puede atenuar las manifestaciones del hipogonadismo. Se han descrito dos casos en los que, en pacientes con hemocromatosis, las biopsias repetidas durante el tratamiento revelaron una evolución inversa de la cirrosis. Esto se explica aparentemente por el tipo de fibrosis presente en la hemocromatosis, en la que se conserva la estructura del hígado.

La tasa de acumulación de hierro oscila entre 1,4 y 4,8 mg/día, por lo que, tras normalizar los niveles de hierro, es necesaria una sangría con la extracción de 500 ml de sangre cada 3 meses para prevenir su acumulación. Es imposible seguir una dieta con bajo contenido de hierro.

La atrofia gonadal puede tratarse con la administración intramuscular de preparaciones de testosterona de acción prolongada. Las inyecciones de gonadotropina coriónica humana pueden aumentar el volumen testicular y el recuento de espermatozoides.

Además de la dieta, se prescribe insulina si es necesario para tratar la diabetes. En algunos pacientes, la diabetes no se puede corregir.

Las complicaciones cardíacas son difíciles de tratar con el tratamiento convencional, pero pueden revertirse con sangría.

• trasplante de hígado

La supervivencia tras el trasplante de hígado en la hemocromatosis hereditaria es menor que en otras enfermedades (53 % frente al 81 % a los 25 meses). Esta menor supervivencia se asocia con complicaciones cardíacas y sepsis, lo que subraya la importancia del diagnóstico y el tratamiento precoces.

En estudios de pacientes con hemocromatosis que recibieron un trasplante de hígado sano y pacientes con otras patologías que recibieron hígados de donantes con hemocromatosis no diagnosticada, no fue posible establecer si el hígado es el sitio de un defecto metabólico.

• Cribado de familiares para la detección temprana de la hemocromatosis

Para un tratamiento temprano (antes de que se desarrolle daño tisular), es importante realizar un cribado a la familia inmediata del paciente, especialmente a los hermanos. Los niveles normales de hierro sérico y ferritina, así como el grado de saturación de transferrina, corresponden a reservas normales de hierro. Una prueba de cribado para hemocromatosis basada en una combinación de saturación de transferrina elevada (más del 50%) y niveles de ferritina sérica (más de 200 μg/L en hombres y 150 μg/L en mujeres) en homocigotos jóvenes tiene una sensibilidad del 94% y una especificidad del 86%. Si los valores elevados de al menos uno de estos parámetros persisten durante mucho tiempo, está indicada una biopsia hepática con determinación del contenido de hierro y el índice hepático. Si se confirma el diagnóstico de hemocromatosis (homocigosidad) en un familiar, este debe ser tratado con sangría incluso en ausencia de síntomas.

La enfermedad también puede detectarse comparando el serotipo HLA-A de familiares y del paciente. Los hermanos del paciente con el mismo serotipo tienen mayor riesgo de desarrollar hemocromatosis. Próximamente, se podría utilizar el análisis de mutaciones en lugar de la tipificación del HLA. Los heterocigotos no desarrollan sobrecarga de hierro progresiva.

El riesgo de desarrollar hemocromatosis en la descendencia de una persona afectada es bajo, ya que la probabilidad de que un segundo progenitor sea heterocigoto (portador) es de aproximadamente 1 en 10. Sin embargo, se deben medir los niveles séricos de hierro y ferritina, así como la saturación de transferrina, en todos los adolescentes para detectar tempranamente la sobrecarga de hierro. Una vez identificado con precisión el gen defectuoso responsable de la hemocromatosis, la enfermedad puede diagnosticarse mediante análisis de mutaciones.

• cribado masivo

La determinación masiva del grado de saturación de transferrina con hierro en representantes de raza caucásica para identificar pacientes con hemocromatosis hereditaria resultó rentable. También se justifica un examen selectivo de la población. Entre los pacientes ingresados en la clínica de reumatología, se detectó hemocromatosis hereditaria en el 1,5%. Otro aspecto positivo del estudio fue la detección de deficiencia de hierro en el 15% de los pacientes.

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Pronóstico

El pronóstico de la hemocromatosis depende en gran medida del grado y la duración de la sobrecarga de hierro. Por lo tanto, el diagnóstico y el tratamiento tempranos son importantes.

La enfermedad no afecta la esperanza de vida si el tratamiento se inicia en la etapa precirrótica, antes de que se desarrolle la diabetes, y si se mantienen niveles normales de hierro mediante sangrías. Es importante tener esto en cuenta al asegurar la vida de estos pacientes.

La insuficiencia cardíaca empeora el pronóstico, y los pacientes con esta complicación que no reciben tratamiento rara vez sobreviven más de un año. El síntoma terminal en estos pacientes rara vez es la insuficiencia hepática o el sangrado por varices esofágicas.

El pronóstico para los pacientes con hemocromatosis es mejor que para los pacientes con cirrosis alcohólica que han dejado de consumir alcohol. Sin embargo, la gravedad de la enfermedad en pacientes con hemocromatosis se agrava significativamente si abusan del alcohol.

El riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular en pacientes con hemocromatosis y cirrosis hepática aumenta aproximadamente 200 veces y no disminuye con la eliminación de hierro del organismo. En una pequeña proporción de pacientes con hemocromatosis (alrededor del 15%), el carcinoma hepatocelular se desarrolla en ausencia de cirrosis, es decir, con una frecuencia similar a la del carcinoma hepatocelular por otras causas.

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