Hepatitis G

La hepatitis viral G es una infección viral con mecanismo de transmisión parenteral, que se presenta de forma asintomática.

Código CIE-10

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Epidemiología de la hepatitis G

Los datos epidemiológicos y las observaciones clínicas muestran que la hepatitis viral G es una infección con un mecanismo de transmisión parenteral de patógenos. Se ha establecido que el ARN del VHG se detecta con frecuencia en personas que se han sometido a transfusiones sanguíneas e intervenciones parenterales (detectado en el 20,8 % de los examinados). El ARN del VHG se detecta raramente en donantes voluntarios (1,3 %) y con mucha mayor frecuencia en quienes donan sangre regularmente (12,9 %). En este caso, el patógeno se transmite a través de la sangre o sus productos. Al analizar plasma comercial para la preparación de hemoderivados, recolectado en diferentes países, se detectó ARN del VHG en entre el 7 % y el 40 % de las muestras de plasma.

El VHG está muy extendido sin diferencias significativas de edad o género: en Alemania, entre el 2 y el 4,7% de la población, en Rusia, entre el 3,3 y el 8%, en Francia, entre el 2 y el 4,2%, en Italia, el 1,5%, en España, el 3%, en los Países Bajos, entre el 0,1 y el 1,5%, en Japón, el 0,9%, en Israel, el 5%, en Sudáfrica, el 20% y en los EE. UU., el 1,5 y el 2%.

El virus se transmite exclusivamente por vía parenteral. La detectabilidad del ARN del VHG está asociada a las transfusiones de sangre y a un rico historial parenteral. En drogadictos intravenosos, el virus se detecta en el 24% de los casos. En pacientes que reciben hemodiálisis, la frecuencia de detección del virus varía del 3,2 al 20%. En donantes de sangre voluntarios en Estados Unidos, la proporción de infección por VHG es del 1 al 2%, lo que se considera una cifra muy alta. Por ejemplo, la detección del VHB y el VHC en la población estadounidense es significativamente menor. Según investigadores nacionales, el virus de la hepatitis G se detecta en donantes de sangre con una frecuencia del 3,2 al 4%, en pacientes de hemodiálisis, en el 28%, en pacientes somáticos, en el 16,7%, en pacientes con infección por VHC, en el 24,2%, en pacientes con hemofilia, en el 28% de los casos.

Hay evidencia de la existencia de vías de transmisión sexual y vertical de la infección. Según C. Trepo et al. (1997), la frecuencia de viremia por HG en Francia entre quienes padecen enfermedades de transmisión sexual (sífilis, infección por VIH, clamidia) es del 20, 19 y 12%, respectivamente, lo que resultó ser más alto que en la población en general. K. Stark et al. (1996) citan datos de que la frecuencia de detección de ARN del VHG en homosexuales y bisexuales que no consumen drogas en Alemania es del 11%, lo cual es más alto que en la población en general; al mismo tiempo, la frecuencia de detección de ARN del VHG fue mayor en personas con un mayor número de parejas sexuales. La existencia de una vía de transmisión vertical del VHG está actualmente en estudio. Los datos de la literatura muestran que en los niños nacidos de madres con VHG positivo, el ARN del VHG se detecta en el 33,3-56% de los casos, y la transmisión del virus no depende del título de ARN del VHG en el suero sanguíneo materno. Al mismo tiempo, los niños nacidos por cesárea resultaron negativos al ARN del VHG, y algunos de los niños nacidos de forma natural, negativos al ARN del VHG en los primeros días y semanas de vida, se volvieron positivos al ARN del VHG posteriormente. Además, no se detectó VHG en la sangre del cordón umbilical. Todo esto indica una mayor probabilidad de infección intranatal y posnatal.

Se realizó un estudio de plasma sanguíneo y suero de pacientes con diversas enfermedades hepáticas (hepatitis aguda y crónica, hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, carcinoma hepatocelular, etc.) de diferentes partes del mundo.

Casi todas las enfermedades hepáticas se asociaron con casos de viremia por VHG. El ARN del VHG se detectó con mayor frecuencia en pacientes con hepatitis crónica crónica (HCC) (en 18 de 96 pacientes europeos); con menor frecuencia en pacientes con hepatitis crónica (ni A, ni B, ni C).

(en 6 de 48 pacientes de Sudamérica, en 9 de 110 de Europa), así como en pacientes con hepatitis autoinmune (en 5 de 53 pacientes de Europa) y alcohólica (5 de 49 pacientes de Europa).

Según los médicos rusos, el ARN del VHG se detecta en el suero sanguíneo de pacientes con enfermedades hepáticas crónicas con una frecuencia muy alta (26,8% de los casos).

Entre los pacientes con hepatitis C crónica, se identificaron individuos con viremia simultánea por VHG, pero dicha combinación fue significativamente menos común que la infección crónica combinada por VHC y VHG.

De gran interés tras el descubrimiento del HCV son los resultados de las pruebas de detección del ARN del HCV en grupos de riesgo de infección parenteral, así como en donantes voluntarios.

Frecuencia de viremia por HG en pacientes con alto riesgo de infección parenteral y en donantes voluntarios (linnen J. et al., 1996)

El contingente de los examinados	Región	Número de sujetos encuestados	Tasa de detección de vehículos pesados
			Total HGV	Sólo vehículos pesados	VHG + VHB	VHG + VHC	VHB + VHC
Grupos de pacientes con alto riesgo de infección parenteral
Hemofílicos	Europa	49	9	0	0	8	1
Pacientes con anemia	Europa	100	18	11	1	6	0
Drogadictos	Europa	60	20	6	1	11	2
Donantes voluntarios
Donantes de sangre	EE.UU	779	13	13	0	0	0
Donantes excluidos de la donación de sangre fresca (ALT>45 VI U/ml)	EE.UU	214	5	4	0	0	1
Donantes excluidos de la donación de sangre para congelación (ALT >45 UI/ml)	EE.UU	495	6	4	0	1	1

Como se desprende de los datos presentados, la viremia por HG se detecta aproximadamente con la misma frecuencia en hemofílicos (9 de 49) y en pacientes con anemia (18 de 100) que reciben múltiples transfusiones de sangre.

Entre los drogadictos, uno de cada tres presenta infección por VHG. Además, en todos los grupos de riesgo hay un número considerable de pacientes con infección mixta causada por dos, y a veces incluso tres, virus hepatotrópicos. La combinación más común es la infección por VHC y VHG.

Los resultados del análisis de sangre de donantes son interesantes. Los donantes voluntarios se pueden dividir en dos categorías. La primera categoría incluye a los donantes considerados sanos, cuya sangre se utiliza para transfusiones. La segunda categoría incluye a otros donantes cuyo suero muestra una actividad de ALT elevada (más de 45 U/l), por lo que se les excluye de la donación de sangre.

Como resultado de las pruebas, se reveló que entre 779 donantes de primera categoría, 13 (1,7%) tenían suero sanguíneo positivo para ARN de HGV.

Al mismo tiempo, entre los donantes de la segunda categoría (709 personas), con aproximadamente la misma frecuencia (1,5% de los casos, 11 personas), se detectaron sueros con presencia de ARN del VHG.

En consecuencia, entre los donantes con actividad de transaminasas en el suero sanguíneo tanto normal como elevada, la proporción de personas con viremia HG, capaces de transmitir el virus de la hepatitis G a los receptores durante la transfusión de sangre, fue la misma.

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Causas de la hepatitis G

El virus de la hepatitis G (VHG GBV-C) pertenece a la familia de los flavivirus. Se descubrió en 1995 en la sangre de un cirujano que padecía hepatitis viral aguda de etiología desconocida. Su genoma está compuesto de ARN monocatenario: los genes estructurales se localizan en un extremo (región 5) y los no estructurales en el otro (región 3). La longitud del ARN del VHG varía de 9103 a 9392 nucleótidos. A diferencia del ARN del VHC, el VHG carece de una región hipervariable responsable de la diversidad de genotipos. Puede haber tres genotipos y varios subtipos del virus.

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Patogenia de la hepatitis G

Las características patobiológicas de la persistencia del VHG en humanos aún no se han estudiado, debido a su reciente identificación, la baja incidencia de hepatitis viral G y la frecuente coinfección con hepatitis viral B, hepatitis viral C y hepatitis viral D. El sitio de replicación viral en el organismo aún no se ha establecido, aunque se ha detectado ARN del VHG en linfocitos de sangre periférica, incluso en ausencia en suero. En los últimos años, se ha demostrado que, en pacientes con infección por VIH, la desaparición del VHG durante el tratamiento con interferón para la hepatitis C crónica conlleva una disminución de la esperanza de vida y una muerte más temprana en la etapa del SIDA. Un análisis de la mortalidad de pacientes con VIH en esta etapa de la enfermedad mostró de forma fiable una mayor mortalidad entre los pacientes sin el virus VHG y, especialmente, entre aquellos que perdieron este virus durante el período de observación. Se cree que el virus G bloquea el acceso del patógeno del VIH a la célula. El supuesto sustrato (proteína CCR5) y el mecanismo de bloqueo no se han establecido.

Un aspecto importante del problema es la evidencia de la capacidad del VHG para causar hepatitis aguda e inducir hepatitis crónica. Considerando la detección de este agente en pacientes con daño hepático agudo y crónico seronegativos a otros virus de la hepatitis, se puede asumir que el virus de la hepatitis G posee dicha capacidad. Sin embargo, aún no existe evidencia clara y los datos indirectos disponibles son contradictorios.

Se sabe que, al ingresar al organismo por vía parenteral, el virus circula en la sangre. El ARN del VHG comienza a detectarse en el suero sanguíneo una semana después de la transfusión de componentes sanguíneos infectados. La duración de la viremia corresponde al período máximo de observación: 16 años. Estudios realizados durante más de 9 años en pacientes con infección persistente por VHG han demostrado que se observan títulos de ARN tanto altos (hasta 107/ppm) como bajos (hasta 102/ml). Estos títulos pueden permanecer constantes durante el período de estudio o presentar amplias fluctuaciones (hasta seis órdenes de magnitud), así como la desaparición periódica del ARN del VHG en muestras de suero.

Se detectó ARN del VHG en tejido hepático (Kobayashi M. et al., 1998). Sin embargo, no en todos los casos de viremia por HG confirmada se detectó ARN del VHG en el hígado. No obstante, existe muy poca información en la literatura sobre este tema tan importante. Estudios in vitro han demostrado que el virus se injerta en cultivos de células de hepatocitos y hepatomas y no se replica en cultivos de células de linfoma. La infección experimental de primates con VHG no causa daño hepático en chimpancés, mientras que en titíes se detectaron cambios inflamatorios necróticos intralobulares e infiltración inflamatoria de los tractos afectados.

A partir del virus HG cultivado en células CHO, se aisló y purificó parcialmente la proteína E2, lo que permitió preparar una prueba ELISA para la detección de anticuerpos anti-E2 contra el VHG en suero sanguíneo. Estudios han demostrado que los anticuerpos anti-E2 aparecen en el suero sanguíneo de pacientes tras la desaparición del ARN del VHG y la recuperación de la hepatitis de esta etiología.

Los anticuerpos contra el virus de la hepatitis G son anticuerpos contra la glucoproteína de superficie E2 de la clase IgG del VHG y actualmente se denominan anti-E2 VHG. Pueden detectarse en la sangre durante un periodo relativamente corto simultáneamente con el ARN del VHC, pero posteriormente el ARN del VHG desaparece y solo se identifican anti-E2 VHG en el suero sanguíneo. Por lo tanto, el anti-E2 VHG sirve como marcador de la recuperación del organismo tras el virus de la hepatitis G.

Síntomas de la hepatitis G

Hasta la fecha, se han descrito casos de hepatitis C viral aguda. La enfermedad se presenta tanto con aumento de la actividad de las aminotransferasas y la posterior detección de ARN del VHG en el suero sanguíneo de los pacientes, como de forma asintomática. Es probable que esta patología también se presente en forma de hepatitis fulminante, ya que aproximadamente la mitad de los casos de esta nosología no pueden atribuirse ni a la hepatitis viral A ni a la hepatitis viral E. Sin embargo, el papel del virus de la hepatitis G en el desarrollo de la forma fulminante de la infección es controvertido y no se ha establecido con precisión.

La hepatitis G aguda puede ser propensa a la cronicidad. La frecuencia de detección de ARN del VHG en pacientes con hepatitis viral crónica criptogénica es del 2 al 9 %. En África Occidental, estas cifras son aún mayores. Cabe destacar que este patógeno se coinfecta con mayor frecuencia con los virus B, C y D, especialmente en pacientes de riesgo (transmisión parenteral o sexual). Su presencia en pacientes con otras hepatitis crónicas no afecta los síntomas ni la gravedad de la enfermedad, ni el pronóstico de la enfermedad, ni los resultados del tratamiento antiviral.

A pesar de los datos anteriores, el papel del VHG en el desarrollo de formas clínicamente significativas y pronunciadas de hepatitis sigue siendo objeto de debate y cuestionamiento. La actividad normal de ALT y la ausencia de otros signos de hepatitis en personas infectadas por el virus lo demuestran una vez más. La alta frecuencia de detección del VHG en pacientes con carcinoma hepatocelular aparentemente se asocia con la frecuencia de coinfección por VHC.

Teniendo en cuenta los resultados de los estudios epidemiológicos, aunque todavía limitados, se puede afirmar que la detección de la infección por VHG se combina con un amplio espectro de lesiones hepáticas: desde la hepatitis cíclica aguda y las formas crónicas hasta el porte asintomático.

La investigación de H. Alter et al. (1997) encontró que aproximadamente el 15% de los receptores de sangre infectados con HGV no tienen signos clínicos ni bioquímicos de hepatitis.

Según los mismos investigadores, en algunos casos establecidos de hepatitis, cuando solo se identificó HGV en el suero sanguíneo y no se detectaron otros virus hepatotrópicos conocidos, el aumento de la actividad de ALT fue insignificante y prácticamente no hubo relación entre el nivel de ARN de HGV detectable y los valores de ALT.

Sin embargo, otros estudios (Kobavashi M, et al., 1998, Kleitmian S., 2002) muestran una clara relación entre la detección de ARN del VHG y las manifestaciones clínicas y bioquímicas de la hepatitis aguda.

La literatura proporciona descripciones aisladas de casos de hepatitis G aguda. Así, en la publicación de J. Lumen et al. (1996) se da un ejemplo gráfico del desarrollo post-transfusional de hepatitis G en un paciente sometido a cirugía con transfusión de sangre.

Cuatro semanas después de la operación, el paciente mostró un aumento de la actividad de ALT, alcanzando un pico de 170 U/ml (normal: 45 U/ml) 12 semanas después de la operación. Después de un mes, la actividad de las transaminasas se normalizó y se mantuvo estable durante los siguientes 17 meses de observación y posteriormente. Resultados de los estudios serológicos para los virus de la hepatitis A y B.

Los resultados de C fueron negativos, mientras que, al momento del aumento de la actividad de ALT y posteriormente, durante su normalización, se detectó ARN del VHG en el suero sanguíneo del paciente mediante PCR. Se registraron resultados negativos para VHG con indicadores de actividad de ALT persistentemente normales entre las semanas 62 y 84 de observación (11 meses después de la disminución de la actividad de ALT).

Un estudio retrospectivo del suero de donante transfundido a este paciente mostró la presencia de ARN del VHG.

Al analizar el suero sanguíneo de 38 pacientes con hepatitis esporádica no A ni E en cuatro estados de EE. UU. (durante el período 1985-1993), se detectó ARN del VHG en 5 (13 %), y en 107 pacientes con hepatitis C aguda, en 19 (18 %). La comparación del cuadro clínico de la hepatitis G como monoinfección con el cuadro clínico de la coinfección causada por los virus de las hepatitis C y G no mostró diferencias entre ellos (Alter M. y et al., 1997). Otros estudios tampoco han demostrado un efecto significativo de la infección por el virus de la hepatitis G en la evolución de las hepatitis virales A, B y C cuando se combinan.

Al mismo tiempo, el virus de la hepatitis G se detecta considerablemente con mayor frecuencia en la sangre de pacientes con hepatitis B o C (aguda y crónica). Así, 1 de 39 (2,6%) pacientes con hepatitis B aguda, 4 de 80 (5%) pacientes con hepatitis B crónica, 5 de 57 (18,8%) pacientes con hepatitis C crónica y 1 de 6 niños con hepatitis B crónica (con o sin hepatitis C).

Diagnóstico de la hepatitis G

La hepatitis C viral aguda o crónica se diagnostica después de que se han excluido otras causas etiológicas de hepatitis. El VHG se detecta actualmente mediante amplificación por PCR con transcripción inversa. Dos compañías, Boehring Mannheim Gmbh y ABBOTT, producen sistemas de prueba para detectar el ARN del VHG, pero se recomiendan solo para investigación científica. Muchos laboratorios, incluidos los de Rusia, utilizan sus propios sistemas. Pueden detectar discrepancias en los resultados de las pruebas de suero sanguíneo para el ARN del VHG. Se ha desarrollado un inmunoensayo enzimático que puede detectar la presencia de IgG de clase anti-VHG para la proteína E2 en suero, que puede ser el objetivo principal de la respuesta humoral. Hasta ahora, los intentos de crear un sistema de prueba para detectar IgM de clase anti-E2 no han tenido éxito. Los estudios han demostrado que se detecta anti-E2 si el ARN del VHG está ausente en el suero sanguíneo. Se ha establecido una baja frecuencia de detección de anti-E2 en donantes de sangre (3-8%), mucho más alta en donantes de plasma (34%). La mayor frecuencia se observa en drogadictos (85,2%). Los datos proporcionados indican una alta frecuencia de recuperación espontánea de esta infección.

El diagnóstico específico de la infección por el virus de la hepatitis A (VHG) se basa en la detección del ARN del VHG en suero sanguíneo mediante PCR. Los cebadores utilizados para la PCR son específicos de las regiones 5NCR, NS3 y nNS5a del genoma viral, siendo los más conservadores. Abbott (EE. UU.) y Boerhmger Mannheim (Alemania) producen cebadores para la PCR en el VHG. Entre las empresas nacionales, Amplisens (Centro de Epidemiología) y otras producen cebadores para la PCR en el VHG.

Otro método para diagnosticar la infección por VHG es una prueba para detectar anticuerpos contra la glucoproteína de superficie E2 del VHG. Basándose en la prueba ELISA, se han creado sistemas de prueba para detectar VHG anti-E2, por ejemplo, el sistema de prueba de Abbott (EE. UU.).

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Diagnóstico diferencial

Dado que no existen datos convincentes sobre el posible papel del VHG en el desarrollo de formas clínicamente significativas de hepatitis en humanos, las cuestiones del diagnóstico diferencial siguen abiertas y el valor diagnóstico de la detección del ARN del VHG aún no está claro.

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Tratamiento de la hepatitis G

Cuando se detecta la fase aguda de la hepatitis C viral, se deben tomar las mismas medidas de tratamiento que para las infecciones agudas por VHB y VHC. En pacientes con hepatitis B crónica y hepatitis C crónica, infectados simultáneamente con VHG, durante el tratamiento con interferón, se detectó sensibilidad del patógeno a este fármaco y a la ribavirina. Al finalizar el tratamiento, entre el 17 % y el 20 % de los pacientes tratados con interferón no detectaron ARN del VHG en sangre. Una respuesta positiva se asoció con un bajo nivel de ARN en suero sanguíneo antes del inicio del tratamiento. A pesar de los datos obtenidos, no se ha desarrollado un régimen de tratamiento para la hepatitis C viral crónica.