Terapia inmunosupresora en trasplante

Los inmunosupresores suprimen el rechazo de trasplantes y una respuesta primaria al propio trasplante. Sin embargo, suprimen todos los tipos de respuesta inmune y desempeñan un papel en el desarrollo de numerosas complicaciones postrasplante, incluida la muerte por infecciones graves. A excepción de los casos, cuando se utiliza con HLA idéntico trasplantes, inmunosupresores se utilizan durante mucho tiempo después del trasplante, pero la dosis alta inicial pueden ser reducidos en unas pocas semanas después del procedimiento, y las dosis a continuación más bajos se pueden administrar de forma indefinida, a menos que exista amenaza rechazo trasplante

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Glucocorticoides

Las dosis altas generalmente se prescriben durante el trasplante, luego la dosis se reduce gradualmente a una dosis de soporte, que se toma infinitamente larga. Unos meses después del trasplante, puede ir al régimen de tomar glucocorticoides cada dos días; Tal régimen ayuda a prevenir trastornos del crecimiento en los niños. Si hay una amenaza de rechazo, al paciente nuevamente se le asignan dosis altas.

Inhibidores de calcineurina

Estos medicamentos (ciclosporina, tacrolimus) bloquean el proceso de transcripción de los linfocitos T responsable de la producción de citocinas, lo que resulta en una inhibición selectiva de la proliferación y activación de los linfocitos T.

La ciclosporina se usa con mayor frecuencia para el trasplante de corazón y pulmón. Se puede prescribir por sí mismo, pero generalmente se usa junto con otros medicamentos (azatioprina, prednisolona), lo que permite que se administre a dosis más bajas y menos tóxicas. La dosis inicial se reduce a una dosis de soporte poco después del trasplante. Esta droga es metabolizada por la enzima del sistema citocromo P-450 ZA y muchas otras drogas afectan su nivel en la sangre. La nefrotoxicidad es el efecto secundario más serio; ciclosporina provoca cojinete vasoconstricción (predklubochkovyh) arteriolas, lo que lleva a derrotar el aparato glomerular no es susceptible de corrección hipoperfusión glomerular y de hecho la insuficiencia renal crónica. En pacientes que reciben ciclosporina de alta dosis o combinación ciclosporina con otro efecto inmunosupresor sobre los linfocitos T, detectan los linfomas de células B y trastornos linfoproliferativos de células B policlonales pueden estar asociados con el virus de Epstein-Barr. Otros efectos adversos incluyen hepatotoxicidad, hipertensión refractaria, aumento en la incidencia de tumores y otros efectos secundarios menos graves (hipertrofia gingival, hirsutismo). El nivel de ciclosporina sérica no se correlaciona con su efectividad o toxicidad.

El tacrolimus se usa con mayor frecuencia en el trasplante de riñones, hígado, páncreas e intestinos. El tratamiento con tacrolimus puede iniciarse durante el trasplante o durante varios días después de este. La dosis debe ajustarse según el nivel de la droga en la sangre, que puede estar influenciada por la interacción con otras drogas, las mismas que afectan el contenido de sangre de la ciclosporina. El tacrolimus puede ser útil si la ciclosporina es ineficaz o si se desarrollan efectos secundarios insoportables. Los efectos secundarios del tacrolimus son similares a los de la ciclosporina, excepto que el tacrolimus está más predispuesto al desarrollo de la diabetes; La hipertrofia gingival y el hirsutismo son menos comunes. Los trastornos linfoproliferativos parecen ser más comunes en pacientes que reciben tacrolimus, incluso varias semanas después del trasplante. Si esto ocurre y se requiere la administración de un inhibidor de calcineurina, la administración de tacrolimus cesa y se administra ciclosporina.

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Inhibidores del metabolismo de la purina

A este grupo de medicamentos se incluyen azatioprina y mofetil micofenolato. El tratamiento con azatioprina, antimetabolito generalmente comienza durante el trasplante. La mayoría de los pacientes lo toleran bien durante el tiempo que desee. Los efectos secundarios más graves son la supresión de la actividad de la médula ósea roja y, con menor frecuencia, la hepatitis. La azatioprina a menudo se usa en combinación con dosis bajas de ciclosporina.

El micofenolato de mofetilo (MMF) - precursor se metaboliza a mikofenolikovoy ácido inhibe reversiblemente la inosina monofosfato deshidrogenasa - enzima camino guaninnukleotidnogo, que es una sustancia que limita la velocidad de proliferación de linfocitos. El MMF se prescribe en combinación con ciclosporina y glucocorticoides para el trasplante de riñón, corazón y hígado. Los efectos secundarios más comunes son leucopenia, náuseas, vómitos y diarrea.

Rapamicinas

Estos medicamentos (sirolimusus, everolimus) bloquean la quinasa reguladora clave en los linfocitos, lo que provoca la interrupción del ciclo celular y la supresión de la respuesta de los linfocitos a la estimulación de las citocinas.

Sirolimusus generalmente se prescribe a pacientes con ciclosporina y glucocorticoides y es más útil en pacientes con insuficiencia renal. Los efectos secundarios incluyen hiperlipidemia, alteración de la curación de heridas, supresión de la actividad de la médula ósea roja con leucopenia, trombocitopenia y anemia.

Everolimus generalmente se prescribe para prevenir el rechazo de un trasplante de corazón; los efectos secundarios de este medicamento son los mismos que en el sirolimusus.

Inmunoglobulinas inmunosupresoras

Este grupo de medicamentos incluyen la globulina antilinfocítica (ALG, ALG-globulina antilinfocítica) y globulina antitimocito (ATG, ATG - globulina antitimocito), que son una fracción de antisueros animales obtenido por inmunización de linfocitos o timocitos humanos respectivamente. ALG y ATG suprimir la respuesta inmune celular, aunque se conserva la respuesta inmune humoral. Estos fármacos se usan con otros inmunosupresores, lo que permite el uso de estos fármacos en las dosis más bajas, menos tóxicos. Usando ALG APG y permite controlar el rechazo agudo, la supervivencia del injerto aumento de la frecuencia; usarlos durante el trasplante puede reducir la tasa de rechazo y permitir que el más tarde para designar una ciclosporina, lo que reduce los efectos tóxicos en el cuerpo. El uso de la fracción de suero altamente purificada redujo significativamente la incidencia de efectos secundarios (tales como anafilaxia, enfermedad del suero, glomerulonefritis inducida por complejo antígeno-anticuerpo).

Anticuerpos monoclonales (mAb, mAds)

Las MAT contra los linfocitos T proporcionan una mayor concentración de anticuerpos anti-linfocitos T y menos proteínas séricas en comparación con ALG y ATH. En la actualidad, solo el ratón MAT - OKTZ se usa en la práctica clínica. OCT inhibe la unión del receptor de células T (TCR) al antígeno, dando como resultado inmunosupresión. OKTZ se usa principalmente para detener episodios de rechazo agudo; también se puede usar durante el trasplante para reducir la frecuencia o suprimir el inicio del rechazo. Sin embargo, los beneficios del uso profiláctico deben ser comparables con los posibles efectos secundarios, que incluyen una infección grave por citomegalovirus y la formación de anticuerpos neutralizantes; estos efectos se eliminan cuando se usa OKTZ en el período de episodios reales de rechazo. Durante el uso OKTZ inicial se une a TKP-CD3 complejo, la activación de la célula y la activación de la liberación de citoquinas que conducen a la fiebre, escalofríos, mialgias, artralgias, náuseas, vómitos, diarrea. La prescripción de glucocorticoides, antipiréticos, antihistamínicos puede aliviar la afección. La respuesta a la primera administración es menos probable que incluya dolor en el pecho, disnea y sibilancias, posiblemente debido a la activación del sistema del complemento. El uso repetido conduce a un aumento en la frecuencia de los trastornos linfoproliferativos de células B inducidos por el virus de Epstein-Barr. Menos comunes son la meningitis y el síndrome hemolítico-urémico.

MAT para el receptor de IL-2 inhibe la proliferación de células T al bloquear el efecto de IL-2, que es secretada por linfocitos T activados. Basiliximab dakrizumab y dos humanizado anti-T - (HAT, HAT - anti-T humanizados) anticuerpos están empezando cada vez más para ser utilizado para el tratamiento de agudo renal rechazo de trasplantes, hígado, intestino; también se usan como un complemento de la terapia inmunosupresora durante el trasplante. Entre los efectos secundarios, hay un mensaje sobre la anafilaxia, y la celebración de muestras separadas sugiere que daclizumab, que se utiliza con ciclosporina, MMF y corticosteroides puede aumentar la mortalidad. Además, los estudios con anticuerpos contra el receptor de IL-2 son limitados y no se puede descartar el riesgo de enfermedades linfoproliferativas.

Irradiación

Exposición del trasplante, la región local del tejido receptor, o ambos de ellos se puede utilizar para tratar los casos de rechazo de injerto renal cuando otros medicamentos (glucocorticoides, ATG) es ineficaz. La exposición total del sistema linfático está en una etapa piloto, pero de manera aparentemente seguro suprime la inmunidad mediada por células, en primer lugar debido a la estimulación de linfocitos T supresores, y más tarde, probablemente debido a la destrucción de las células reactivas al antígeno-clonales específico.

Terapia del futuro

En la actualidad los métodos y fármacos que inducen la tolerancia específica de antígeno de injerto sin inhibir otros tipos de respuesta inmune desarrollada. Prometedores son dos estrategias: el bloqueo de la ruta coestimuladora de células T utilizando antígeno de linfocitos T citotóxicos asociados a 4 (ST1_A-4) -1d61 proteína difusiva; y la inducción de quimerismo (coexistencia de las células inmunes del donante y el receptor, en el que el tejido trasplantado es reconocido como su propio) usando tratamiento pretrasplante sin mieloablyatsii (por ejemplo, ciclofosfamida, irradiación del timo, ATG, tacrolimus) para inducir la piscina agotamiento momentáneo de las células T, el injerto de donante HSCs con la tolerancia posterior en relación con los trasplantes de órganos sólidos del mismo donante.