'Disociación de estrógenos': cómo las dietas hipercalóricas aumentan el riesgo de diabetes juvenil en hijas de madres con diabetes gestacional

Nuevos datos de Nutrients muestran que, en ratones, la diabetes gestacional (DMG) propicia un metabolismo de glucosa deficiente en las hijas durante la pubertad, y las dietas hipercalóricas en la adolescencia agravan el problema. Un factor clave es que las crías presentan niveles más bajos de estradiol y una alteración de la delicada conexión entre las señales de estrógeno e insulina en el hígado. El trabajo destaca la vulnerabilidad de las mujeres a la diabetes tipo 2 de inicio juvenil y un mecanismo biológico que explica en parte esta predisposición.

Antecedentes del estudio

La diabetes tipo 2 de inicio juvenil (YOT2D) está aumentando en todo el mundo y suele manifestarse durante la pubertad, siendo las alteraciones metabólicas especialmente frecuentes en las niñas. Esta tendencia es alarmante: la aparición temprana se asocia con un deterioro más rápido de la función de las células β y una alta comorbilidad al comienzo de la edad adulta. En el contexto de la epidemia mundial de diabetes, la cuestión de los factores de vulnerabilidad temprana en adolescentes cobra una importancia central en las estrategias de prevención y clínicas.

Uno de estos factores es la diabetes gestacional materna (DMG): no solo complica el embarazo, sino que también "programa" el riesgo metabólico en la descendencia a través de mecanismos placentarios y hormonales. En poblaciones, la DMG se diagnostica en una proporción significativa de embarazos, y las mujeres que la han padecido tienen un riesgo significativamente mayor de desarrollar diabetes tipo 2 posteriormente, lo que pone de relieve la naturaleza intergeneracional del problema. Los modelos murinos muestran que la DMG altera el desarrollo de los órganos y los ejes endocrinos en la descendencia, pero los "objetivos" específicos y los periodos de mayor vulnerabilidad aún no se han definido por completo.

De particular interés es el papel de los estrógenos: normalmente aumentan la sensibilidad a la insulina y mantienen la homeostasis de la glucosa, y la pubertad en las niñas es un período de ajuste fino de este eje. Las alteraciones en la señalización de estrógenos (p. ej., a través del receptor ERα) pueden provocar la alteración de la señalización hepática de la insulina y la resistencia a la insulina, lo que convierte a los niveles hormonales en un mediador clave entre la exposición temprana y los resultados metabólicos en la adolescencia.

En este contexto, dos preguntas permanecen abiertas: si una dieta hipercalórica "occidentalizada" durante la pubertad exacerba los efectos de la diabetes gestacional materna en las hijas, y si este supuesto efecto está relacionado con la alteración de la regulación estrogénica de la señalización hepática de la insulina. El trabajo publicado en Nutrients aborda esta brecha combinando un modelo murino de diabetes gestacional con la manipulación dietética durante la adolescencia y la evaluación de los nodos ERα-IRS-1-Akt para esclarecer los mecanismos de vulnerabilidad femenina a la YOT2D.

Hallazgos clave

• El 85% de las ratonas preñadas con una dieta “occidentalizada” (WD) desarrollan un modelo de DMG; sus hijas tienen más probabilidades de desarrollar intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina e incluso diabetes en la pubertad.
• En los ovarios de la descendencia, la expresión de CYP19A1 (aromatasa) disminuye, el área de los folículos secundarios disminuye y el número de folículos atrésicos aumenta, lo que conduce a una disminución del estradiol sérico.
• En el hígado, la vía ERα → IRS-1 → Akt está debilitada; la propia WD en la descendencia potencia todos estos cambios.
• En el cultivo de células, el estradiol "eleva" ERα/IRS-1/Akt y el bloqueador de ER (BHPI) suprime el efecto: confirmación directa del papel de la señalización del estrógeno.

Los investigadores enfatizan que la diabetes juvenil tipo 2 (YOT2D) está aumentando a nivel mundial y es más común en niñas, mientras que los estrógenos normalmente aumentan la sensibilidad a la insulina. Una deficiencia en los niveles de estradiol y en el funcionamiento del receptor ERα en el hígado podría ser el puente entre la diabetes gestacional en la madre y los trastornos metabólicos en la hija.

Cómo se probó (diseño)

• Las hembras C57BL/6 se alimentaron con dieta baja en carbohidratos (≈41 % de energía proveniente de grasas, 42,5 % de carbohidratos) antes del apareamiento y hasta el parto; el grupo control recibió una dieta estándar. El día 16,5 de gestación, se realizó una prueba de tolerancia a la glucosa (PTGO) para verificar la diabetes gestacional (DMG).
• Las hijas destetadas fueron alimentadas con una dieta normal o WD desde las 3 a 8 semanas de edad (el período de maduración sexual en los ratones).
• Se realizaron: pruebas de SOG/insulina, ELISA de estradiol, histología ovárica (folículos, atresia), qPCR/Western blot de ERα y nodos de la vía de la insulina en el hígado; in vitro - tratamiento de células LO2 con estradiol y BHPI.

El mecanismo es el siguiente: la diabetes gestacional materna altera la maduración ovárica en las hijas, reduciendo la producción de estradiol; en el contexto de la deficiencia de la señal de ERα, la estabilidad de IRS-1 y la actividad de Akt disminuyen, lo que empeora la respuesta del hígado a la insulina. Una dieta hipercalórica en la adolescencia sobrecarga el sistema, convirtiendo la vulnerabilidad latente en trastornos evidentes de intolerancia a la glucosa.

¿Por qué es esto importante para la gente?

• La diabetes tipo 2 juvenil es más grave que la diabetes “adulta”: la función de las células β se pierde más rápidamente y con mayor frecuencia se requieren regímenes de tratamiento combinados.
• Las hijas de mujeres con diabetes gestacional son un grupo de riesgo y la calidad nutricional durante la pubertad puede tener un efecto metabólico desproporcionadamente grande en ellas.
• El objetivo de la prevención no es sólo controlar el peso y el azúcar en las mujeres embarazadas, sino también apoyar una dieta saludable en las adolescentes de familias con antecedentes de DMG.

Sin embargo, los autores enfatizan que este es un estudio en animales, y que traducir los hallazgos directamente a recomendaciones clínicas requiere cautela y confirmación mediante observaciones de cohortes y ensayos de intervención en humanos. Las limitaciones incluyen la especie/cepa animal, la composición específica de la dieta y el enfoque en el hígado y los ovarios (sin un análisis detallado de otros tejidos).

¿Qué sigue? (Ideas de investigación)

• Observaciones prospectivas de hijas de mujeres con DMG, teniendo en cuenta la nutrición durante la pubertad y el perfil hormonal.
• Búsqueda de intervenciones que apoyen la señalización de ERα (dieta, ejercicio, moduladores farmacológicos) y reduzcan el riesgo de resistencia a la insulina.
• Marcando la “ventana de vulnerabilidad”: cuándo exactamente en la adolescencia la dieta tiene su máximo efecto sobre el eje estrógeno-insulina.

Fuente: Jia X. et al. Una dieta alta en calorías exacerba la interacción entre la diabetes gestacional y la diabetes juvenil en la descendencia femenina mediante la alteración de la señalización estrogénica. Nutrients. Aceptado el 16 de junio de 2025, publicado el 26 de junio de 2025. https://doi.org/10.3390/nu17132128